Hypertension pulmonaire associée à la dysplasie bronchopulmonaire : analyse multimodale et translationnelle du remodelage cardiopulmonaire

Pulmonary hypertension associated with bronchopulmonary dysplasia : multimodal and translational analysis of cardiopulmonary remodeling

• Auteur / Autrice : Claire-Marie, Madeleine, Anne Pilard
• Direction : Christelle Guibert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Cellulaire et Physiopathologie
• Date : Soutenance le 09/12/2024
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche cardio-thoracique de Bordeaux
• Jury : Président / Présidente : Flavien Charpentier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marilyne Lévy, Elodie Zana-Taïeb
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pierre-Henri Jarreau, Christophe Guignabert
• DOI : 10.70675/963d2053z18a1z462cz9912z7e0ac0950807

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hypertension artérielle pulmonaire

Dysplasie bronchopulmonaire

Hyperoxie

Prématurés -- Maladies

Mots clés libres

Hypertension pulmonaire

Dysplasie broncho-pulmonaire

Remodelage cardiopulmonaire

Pulmonary hypertension

Bronchopulmonary dysplasia

Cardiopulmonary remodeling

Résumé

La dysplasie broncho-pulmonaire (DBP) est la pathologie la plus fréquente du nouveau-né prématuré. L’amélioration des techniques réanimatoires des extrêmes prématurés nés avant 28 semaines d’aménorrhées induit une augmentation de son incidence qui est de l’ordre 20 à 75% selon les cohortes. La DBP est un syndrome clinique des agressions prénatales (chorioamniotite, retard de croissance intra-utérin, tabagisme maternel) et postnatales (supplémentation en oxygène, ventilation mécanique, infections) sur ces poumons immatures, qui vont conduire à un arrêt du développement pulmonaire. La DBP est caractérisée par une inflammation intrapulmonaire majeure, une hypoalvéolisation et une altération de l’angiogenèse responsable d’une diminution et d’une néomuscularisation du réseau capillaire pulmonaire. Ainsi, les formes modérées à sévères de DBP se compliquent dans 25% des cas d’une hypertension pulmonaire (HTP-DBP) pouvant aboutir à une défaillance cardiaque droite puis au décès dans 50% des cas dans les 2 ans suivant le diagnostic. Les mécanismes mis en jeu dans le développement de l’HTP-DBP sont multifactoriels et restent encore méconnus. De plus, il n’existe à l’heure actuelle, aucun traitement préventif ou curatif de cette pathologie.Le premier objectif de cette thèse était d’étudier le remodelage cardiorespiratoire dans l’HTP-DBP à travers une approche multimodale et translationnelle. En effet, à partir de 2 modèles animal (ratons exposés à l’hyperoxie) et humain (cellules musculaires lisses feotales d’artères pulmonaires exposées à l’hyperoxie), nous avons pu étudier au niveau pulmonaire les phénomènes d’alvéolisation, d’angiogenèse, d’inflammation, de remodelage et de réactivité vasculaire. Cette première étude était focalisée sur le rôle de la connexine 43 (Cx 43), une protéine des jonctions communicantes impliquées dans la communication intercellulaire, dans le développement de l’HTP-DBP. Nous avons mis en évidence que la Cx43 était augmentée chez les animaux atteints d’HTP-DBP et que la diminution de fonction de la Cx43 chez ces animaux, bien qu’elle améliore l’alvéolisation, n’avait pas d’effet sur les autres paramètres précédemment décrits de l’HTP-DBP. Chez l’animal encore, nous nous sommes également intéressés au remodelage structurel et électrophysiologique du ventricule droit dans l’HTP-DBP, à l’aide entre autre de technique de cartographie optique. Ce second projet a permis de mettre en évidence la présence d’un substrat pro-arhytmogène précoce décrit comme étant à l’origine d’arythmies et de mort subite. Au niveau moléculaire, nous avons pu montrer que ces altérations électrophysiologiques étaient associées à des perturbations de la localisation et de la fonction des Cx43 au niveau des cardiomyocytes.La seconde partie de cette thèse a consisté à étudier l’impact du célastrol, une molécule connue pour ses propriétés anti-inflammatoires et anti-oxydantes, comme option thérapeutique préventive de l’HTP-DBP. Dans cette étude, nous avons montré sur les 2 modèles précédemment décrits que le célastrol diminuait l’hypertension pulmonaire, l’hypertrophie ventriculaire droite, l’inflammation intra-pulmonaire ainsi que le remodelage et l’hyperréactivité vasculaire pulmonaire, permettant ainsi d’améliorer significativement la survie des animaux.En conclusion, ce travail de thèse a permis de 1) approfondir nos connaissances sur les mécanismes physiopathologiques impliqués dans l’HTP-DBP, et plus particulièrement le rôle de la Cx43, 2) démontrer la présence d’un remodelage cardiaque droit précoce associé à un substrat pro-arythmogène pouvant causer des arythmies létales, et 3) mettre en évidence le potentiel rôle thérapeutique du célastrol dans la prise en charge préventive de l’HTP-DBP.

Bronchopulmonary dysplasia (BPD) is the most frequent pathology of the premature newborn. Improvements in resuscitation techniques for extremely premature babies born before 28 weeks of amenorrhea have led to an increase in the incidence of BPD, which ranges from 20 to 75% depending on the cohort. BPD is a clinical syndrome of prenatal (chorioamniotitis, intrauterine growth restriction, maternal smoking) and postnatal (oxygen supplementation, mechanical ventilation, infections) injuries on these immature lungs, leading to arrested lung development. BPD is characterized by severe intrapulmonary inflammation, hypoalveolarization and impaired angiogenesis, leading to a reduction and neomuscularization of the pulmonary capillary network. Moderate to severe forms of BPD are complicated in 25% of cases by pulmonary hypertension (PH-BPD), which can lead to right heart failure and death in 50% of cases within 2 years of diagnosis. The mechanisms involved in the development of PH-DBP are multifactorial and remain poorly understood. Furthermore, there is currently no preventive or curative treatment for this pathology.The first objective of this thesis was to study cardiorespiratory remodeling in PH-BPD through a multimodal and translational approach. Using 2 models, animal (rat pups exposed to hyperoxia) and human (fetal smooth muscle cells of pulmonary arteries exposed to hyperoxia), we were able to study alveolarization, angiogenesis, inflammation, remodeling and vascular reactivity at the pulmonary level. This first study focused on the role of connexin 43 (Cx 43), a gap junction protein involved in intercellular communication, in the development of PH-BPD. We demonstrated that Cx43 was increased in animals with PH-BPD, and that decreased Cx43 function in these animals, while improving alveolarization, had no effect on the other previously described parameters of PH-BPD. In animals, we also studied the structural and electrophysiological remodeling of the right ventricle in PH-BPD, using optical mapping techniques. This second project highlighted the presence of an early pro-arrhythmogenic substrate described as the cause of arrhythmias and sudden death. At the molecular level, we were able to show that these electrophysiological alterations were associated with disturbances in the localization and function of Cx43 in cardiomyocytes.The second part of this thesis involved evaluating the impact of celastrol, a molecule known for its anti-inflammatory and antioxidant properties, as a preventive therapeutic option for PH-BPD. In this study, we demonstrated in the 2 models previously described that celastrol reduced pulmonary hypertension, right ventricular hypertrophy, intra-pulmonary inflammation and pulmonary vascular remodeling and hyperreactivity, thereby significantly improving animal survival.In conclusion, this thesis work has 1) deepened our knowledge of the pathophysiological mechanisms involved in PH-BPD, and more particularly the role of Cx43, 2) demonstrated the presence of early right cardiac remodeling associated with a pro-arrhythmogenic substrate capable of causing lethal arrhythmias, and 3) highlighted the potential therapeutic role of celastrol in the preventive management of PH-BPD.