Differential contribution of distinct prefrontal neuronal populations to danger representations

La contribution différentielle de populations neuronales préfontales distinctes à la représentation du danger

• Auteur / Autrice : Ana Paula Menegolla
• Direction : Cyril Herry
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 09/12/2024
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Neurocentre Magendie (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : François Georges
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Lisa Roux, Antoine Besnard
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nadine Gogolla, Philip Tovote

Mots clés

Mots clés contrôlés

Imagerie

Cerveau

Mécanismes de défense

Troubles du comportement

Réseaux neuronaux (physiologie)

Cortex préfrontal

Mots clés libres

Cortex préfrontal

Interneurones

Comportements de défense

Danger

Imagerie calcique

Prefrontal cortex

Interneurons

Defensive behaviors

Danger

Calcium imaging

Résumé

Les animaux peuvent être confrontés à une grande diversité de situations dangereuses au sein de leur environnement. Les systèmes de défense permettent aux animaux de se placer dans un état de vigilance, d’identifier des dangers potentiels, ainsi que de reconnaître des stimuli sensoriels associés à des menaces spécifiques. L’ensemble de ces mécanismes permet ainsi l’expression de réponses comportementales optimales pour faire face efficacement à un danger éventuel. Des dysfonctionnements dans la réponse à un danger potentiel sont impliqués dans diverses pathologies psychiatriques telles que les troubles anxieux, les phobies ou encore l'état de stress post-traumatique. Il est donc essentiel de comprendre les mécanismes neuronaux sous-jacents à ces comportements défensifs afin d’élucider les bases neuronales de ces pathologies. Les comportements défensifs sont influencés par de multiples structures cérébrales interconnectées. Parmi elles, le cortex préfrontal (CPF), une région impliquée dans l'intégration multimodale des stimuli et le contrôle des comportements complexes, représente une région clé impliquée dans la régulation des comportements défensifs. La majorité des données de la littérature concernant l'implication du CPF dans les comportements défensifs se base sur des paradigmes de conditionnement de la peur très simple au cours desquels un stimulus sensoriel unique entraîne l'expression concomitante d'un comportement défensif spécifique (par exemple, le freezing ou l'évitement). La simplicité de ce type de paradigme rend difficile l'identification des processus neuronaux précis dans lesquels le CPF est engagé (par exemple, l’identification ou la discrimination des stimuli menaçants, la présence d'un état comportemental aversif ou encore l’exécution d'une réponse défensive). De plus, d’un point de vue cellulaire, les données de la littérature se concentre majoritairement sur les neurones pyramidaux excitateurs (Pyr) - ou sur des populations neuronales mixtes du CPF dorsomedian (CPFdm). Cependant, l'activité des Pyr est largement orchestrée par un réseau hétérogène d'interneurones (IN) GABAergiques, parmi lesquels les neurones exprimant la somatostatine (SST+) et la parvalbumine (PV+) sont les types les plus répandus. Un corpus limité de preuves démontre le rôle essentiel des INs du CPFdm dans la formation d'une mémoire aversive et dans l'expression du freezing. Ainsi, une vision plus complète de la manière dont les neurones du CPFdm, en particulier les IN, traitent les informations liées au danger fait toujours défaut et nécessiterait la mise en place de paradigmes comportementaux plus complexes. Au cours de ce travail, nous avons cherché à déterminer le rôle des principales populations neuronales du CPFdm (neurones pyramidaux, SST+ et PV+) dans l'encodage des états défensifs et des caractéristiques menaçantes spécifiques (son et contexte) nécessaires à l'expression des réponses comportementales défensives adaptées. Dans ce but, nous avons combiné des approches d’imagerie calcique in vivo de l’activité des neurones du CPFdm avec des manipulations optogénétiques au cours d’un nouveau paradigme comportemental dans lequel les souris sont confrontées à différentes situations menaçantes. Nous avons démontré que chacune des populations neuronales étudiées encode différemment les informations liées à la menace. De plus, la population SST+ discrimine les informations menaçantes spécifiques, processus nécessaire à la sélection des comportements défensifs appropriés. En revanche, bien que l'activité de la population d’interneurones PV+ code de manière moins spécifique la présence des stimuli aversifs, et ce indépendamment de leur valeur émotionnelle, leur activité est néanmoins essentielle à la mise en place des comportements défensifs. L'ensemble de ces données suggère que l’encodage d'informations distinctes au sein des différents populations neuronales du CPFdm permet une représentation neuronale du danger.

Animals can be confronted to a high diversity of dangerous situations in natural environments. Their ability to be in a vigilant state about their surroundings, prepared to recognize and respond to danger, as well as to recognize sensory stimuli associated to specific threats, allows the expression of optimal behavioral responses to successfully cope with them. Dysfunctions in the response to threats are implicated in various psychiatric conditions such as anxiety disorders, phobias, or post-traumatic stress disorder. Thus, understanding the neural mechanisms underlying defensive behaviors is essential to unravel the neuronal bases of these severe conditions. Defensive behaviors are shaped by multiple interconnected brain regions. Among them, the prefrontal cortex (PFC), a site involved in the multimodal integration of stimuli and top-down control of complex behaviors, has largely been evidenced as a key regulator of defensive responses. Most of what is known about the implication of the PFC in defensive behaviors has been based on fear conditioning paradigms in which one single sensory stimulus drives the concomitant expression of a single defensive behavior (e.g. freezing or avoidance). Such simple paradigms make it difficult to pinpoint the exact processes PFC neurons are involved in (identification or discrimination of threatening stimuli, implementation of an aversive state or execution of a defensive response) and how specific their activity is. Moreover, the literature is focused on the function of the largest cell group of the dorsomedial PFC (dmPFC) – excitatory pyramidal neurons (Pyr) – or mixed neuronal populations. Nonetheless, Pyr activity is extensively orchestrated by a heterogeneous network of GABAergic interneurons (INs), among which Somatostatin-expressing (SST+) and Parvalbumin-expressing (PV+) neurons are the most abundant types. A limited body of evidence shows the critical role of dmPFC INs in the formation of an aversive memory and defensive freezing expression. Thus, a more comprehensive view of how dmPFC neurons, especially INs, process threatening information is still missing and would require more complex settings. In this work, we sought to determine the role of the main dmPFC neuronal populations (Pyr, SST+ and PV+ neurons) in the encoding of defensive states and specific threatening features to ultimately control the expression of defensive behaviors. To this end, we combined cell-type specific in vivo calcium imaging and optogenetic manipulations of the dmPFC with a novel behavioral paradigm in which mice face different threatening situations and must select the most pertinent defensive behavior to each of them in order to avoid an aversive outcome. We demonstrated that each of the studied neuronal populations encode threat-related information differently. The populations of excitatory neurons and SST+ interneurons have well-differentiated representations of threatening and non-threatening conditions. In addition, the SST+ population discriminates specific threatening information, process that was necessary for the selection of appropriate defensive behaviors. In contrast, the population activity of PV+ INs encoded in a more unspecific manner the presence of task stimuli regardless of their emotional value and was essential for mice to overall respond to threats. Together, these data suggest the presence of a gradient of representations of threatening events - from more general to more specific - in different dmPFC neuronal populations, allowing a collective encoding of danger.