Graphes de connaissances et intelligence artificielle explicable : application au repositionnement de médicaments

Knowledge graphs and explainable artificial intelligence : application to drug repositioning

• Auteur / Autrice : Martin Drancé
• Direction : Gayo Diallo, Akka Zemmari
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Santé publique - Option Informatique et Santé
• Date : Soutenance le 04/12/2024
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sociétés, politique, santé publique (Talence, Gironde ; 2011-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Bordeaux population Health
• Jury : Président / Présidente : Antoine Pariente
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Adrien Coulet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Zied Bouraoui, Sandra Bringay

Mots clés

Mots clés contrôlés

Repositionnement des médicaments

Graphes de lien

Intelligence artificielle en médecine

Mots clés libres

Graphe de connaissances

Repositionnement de médicaments

Machine learning

Machine learning

Knowledge Graph

Drugs repurposing

Résumé

Le repositionnement de médicaments consiste à trouver de nouvelles utilisations thérapeutiques pour des médicaments existants qui sont déjà approuvés pour traiter d’autres pathologies. Cette approche profite des connaissances déjà existantes sur ces molécules, permettant ainsi un développement plus rapide et moins coûteux par rapport à la création de nouveaux médicaments. Le repositionnement est particulièrement utile pour répondre à des besoins médicaux non satisfaits, comme par exemple pour les maladies rares ou émergentes. Ces dernières années, le développement de graphes de connaissances a permis de concentrer toutes ces informations biomédicales autour du médicament issues de grandes bases de données ou de connaissances. Un graphe de connaissances est une représentation structurée d’informations provenant de différentes sources, qui relie ces informations les unes aux autres par l’utilisation de relations. Cette représentation est particulièrement utile pour mieux comprendre les relations complexes qui structurent nos connaissances sur un médicament. Elle est utilisée de nos jours pour la tâche de repositionnement en particulier. Une façon efficace de repositionner des médicaments à partir de ces graphes est d’utiliser des méthodes d’intelligence artificielle qui prédisent de nouveaux liens entre les objets du graphe. De cette manière, un modèle correctement entraîné sera capable de proposer une nouvelle connexion entre un médicament et une maladie, indiquant une potentielle opportunité de repositionnement. Cette méthodologie présente cependant un gros désavantage : les modèles pour la prédiction de liens fournissent souvent des résultats opaques, qui ne peuvent pas être interprétés par l’utilisateur final des prédictions. Cette thèse propose d’étudier l’utilisation de méthodes d’intelligence artificielle explicables dans le but de repositionner des médicaments à partir de données biomédicales représentées dans des graphes de connaissances. Dans un premier temps, nous analysons l’impact du pré-entraînement sur les modèles de multihop reasoning pour la prédiction de liens. Nous montrons que la construction des représentations des entités du graphe avant l’entraînement du modèle permet une amélioration des performances prédictives, ainsi que de la quantité et la diversité des explications. Dans un second temps, nous étudions comment l’ajout de relations dans un graphe de connaissances affecte les résultats de prédiction de liens. Nous montrons que l’ajout de liens dans trois graphes biomédicaux permet une amélioration des performances prédictives du modèle SQUIRE, et ce sur différents types de relations lien avec le repositionnement de médicaments. Une analyse de l’impact sur l’explicabilité du modèle est aussi menée à la suite de l’ajout de ces relations. Enfin, nous proposons une nouvelle méthodologie pour la tâche de classification de liens dans un graphe de connaissances, basée sur l’utilisation de forêts aléatoires. À partir des informations concernant le voisinage de chaque noeud dans le graphe, nous montrons qu’un modèle de forêts aléatoires est capable de prédire correctement l’existence ou non d’un lien entre deux noeuds. Ces résultats permettent une visualisation des noeuds utilisés pour réaliser la prédiction. Enfin, nous appliquons cette méthode au repositionnement de médicaments pour la sclérose latérale amyotrophique (SLA).

Drug repositioning involves finding new therapeutic uses for existing medications that are already approved to treat other conditions. This approach takes advantage of the existing knowledge about these molecules, enabling faster and less costly development compared to creating new drugs. Repositioning is particularly useful for addressing unmet medical needs, such as rare or emerging diseases. In recent years, the development of knowledge graphs has enabled the consolidation of all this biomedical information around drugs, coming from large data sources or knowledge repositories. A knowledge graph is a structured representation of information integrated from different sources, linking these pieces of information together using relationships. This representation is especially useful for understanding the complex relationships that structure knowledge about drugs. Nowadays, it is widely used for the task of drug repositioning. An effective way to reposition drugs using these graphs is to employ artificial intelligence (AI) methods that predict new links between objects in the graph. In this way, a well-trained model can suggest a new connection between a drug and a disease, indicating a potential opportunity for repositioning. However, this methodology has a significant disadvantage : link prediction models often provide opaque results that cannot be easily interpreted by the end users. This thesis proposes to explore the use of explainable AI methods for the purpose of repositioning drugs based on biomedical data represented in knowledge graphs. First, we analyze the impact of pre-training on multihop reasoning models for link prediction. We demonstrate that building representations of the graph entities before model training improves the predictive performance, as well as the quantity and diversity of explanations. Secondly, we examine how the addition of relationships in a knowledge graph affects link prediction results. We show that adding links in three biomedical knowledge graphs improves the predictive performance of the SQUIRE model across different types of relationships related to drug repositioning. An analysis of the impact on model explainability is also conducted, following the addition of these relationships. Finally, we propose a new methodology for the task of link classification in a knowledge graph, based on the use of random forests. Using information about the neighborhood of each node in the graph, we show that a random forest model can accurately predict the existence or absence of a link between two nodes. These results allow for a visualization of the nodes used to make the predictions. Lastly, we apply this method to drug repositioning for amyotrophic lateral sclerosis (ALS).