Modèles conjoints avec variance résiduelle hétéroscédastique : application à l'étude de l'impact de la variabilité de la pression artérielle sur des événements de santé compétitifs

Joint models with heteroscedastic residual variance : application to the study of the impact of blood pressure variability on competitive health events

• Auteur / Autrice : Léonie Courcoul
• Direction : Hélène Jacqmin-Gadda
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Santé publique- Option biostatistique
• Date : Soutenance le 26/11/2024
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sociétés, politique, santé publique (Talence, Gironde ; 2011-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Bordeaux population Health
• Jury : Président / Présidente : Cécile Proust-Lima
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nicola Coley
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine Legrand, Jérémie Guedj

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modèles des risques proportionnels

Statistique

Variables (mathématiques)

Pression artérielle

Mots clés libres

Modèle conjoint

Variabilité

Pression artérielle

Joint model

Variability

Blood pressure

Résumé

Ce travail a pour objectif de développer des modèles conjoints permettant de prendre en compte rigoureusement la variabilité individuelle d’un marqueur longitudinal comme facteur de risque d’événements de santé. Ces modèles conjoints combinent un modèle linéaire mixte avec une variance résiduelle hétéroscédastique pour décrire l’évolution dans le temps d’un biomarqueur, et un modèle de survie pour un ou deux événements (semi-)compétitifs dans lequel le(s) risque(s) d’événement est(sont) ajusté(s) sur la valeur courante, la pente et la variabilité du biomarqueur. Le modèle linéaire mixte avec variance hétéroscédastique est un modèle linéaire mixte dans lequel la variabilité résiduelle est définie en fonction d’effets aléatoires individuels et/ou de covariables. Dans ces travaux, cela se traduit par une variabilité résiduelle individuelle pouvant dépendre du temps et de covariables, ou permettant de différencier les variances inter-visites et intra-visite lorsque plusieurs mesures sont collectées à chaque visite. Dans la première partie, nous proposons un modèle conjoint pour risques compétitifs et une variance résiduelle dépendante du temps. Appliqué à l’essai clinique PROGRESS, ce modèle permet d’étudier l’impact de la variabilité courante de la pression artérielle sur les risques d’événements cardio et cérébrovasculaires tout en prenant en compte le risque compétitif de décès. Dans une seconde partie, nous présentons un modèle conjoint permettant de distinguer les variabilités résiduelles inter-visites et intra-visite et pour un événement censuré par intervalle, en compétition avec un événement terminal, par exemple le décès. Ce modèle est appliqué à la cohorte des Trois Cités afin d’évaluer l’impact des variabilités inter-visites et intra-visite de la pression artérielle sur le risque de démence et de décès. La troisième partie présente un package R développé pour permettre aux utilisateurs d’estimer différents modèles conjoints issus de ce travail. Ils diffèrent selon la façon dont la variabilité résiduelle est modélisée et selon le type de modèle de survie utilisé. Ce dernier peut gérer un ou deux événements (semi-)compétitifs, ainsi que la censure par intervalle ou encore l’entrée retardée. Ce package propose aussi des outils pour l’évaluation graphique de l’ajustement du modèle aux données et la prédiction dynamique des risques d’événements de santé, basées sur les estimations du modèle.

This work aims to develop joint models that rigorously account for individual variability of a longitudinal marker as a risk factor for health events. These joint models combine a linear mixed-effects model with a heteroscedastic residual variance to describe the evolution over time of a biomarker, and a survival model for one or two (semi-)competitive events in which the event risk(s) is/are adjusted for the current value, slope, and variability of the biomarker. The linear mixed-effects model with heteroscedastic variance is a mixed-effects model where the residual variability is defined based on individual random effects and/or covariates. In this work, this translates to individual residual variability that can depend on time and covariates or allows differentiating between inter-visit and intra-visit variances when multiple measurements are collected at each visit. In the first part, we propose a joint model for competing risks with time-dependent residual variance. Applied to the PROGRESS clinical trial, this model allows studying the impact of current blood pressure variability on the risks of cardio and cerebrovascular events while accounting for the competing risk of death. In the second part, we present an illness-death joint model that distinguishes between inter-visit and intra-visit residual variability and accounts for an interval-censored event in competition with a terminal event, such as death. This model is applied to the Three-City cohort to assess the impact of inter-visit and intra-visit blood pressure variability on the risk of dementia and death.The third part describes an R package developed to allow users to estimate various joint models from this work. These models differ depending on how residual variability is modeled and the type of survival model used. The latter can handle one or two (semi-)competitive events, interval censoring, or delayed entry. This package also offers tools for graphical evaluation of model fit to the data and dynamic prediction of health event risks based on model estimates.