Évaluation pharmaco-épidémiologique des médicaments de prévention secondaire des accidents vasculaires cérébraux (AVC)

Pharmacoepidemiologic evaluation of drugs for the secondary prevention of stroke

• Auteur / Autrice : Julia Perrier
• Direction : Julien Bezin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie - Option pharmaco-épidémiologie, pharmacovigilance
• Date : Soutenance le 13/12/2024
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sociétés, politique, santé publique (Talence, Gironde ; 2011-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Bordeaux population Health
• Jury : Président / Présidente : Karen Leffondré
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Philippe Tuppin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Yannick Béjot, Emmanuel Oger

Mots clés

Mots clés contrôlés

Accident vasculaire cérébral

Thérapeutique

Prévention

Maladies cérébrovasculaires

Mots clés libres

Pharmaco-épidémiologie

Accident vasculaire cérébral

Prévention secondaire

Médicaments

Pharmacoepidemiology

Stroke

Secondary prevention

Drugs

Résumé

Avec plus de 6 millions de décès en 2019, l’accident vasculaire cérébral (AVC) est la deuxième cause de mortalité mondiale. En France, c’est la première cause de mortalité chez les femmes et la troisième chez les hommes. Le contrôle des facteurs de risque est majeur en prévention secondaire. Les recommandations de première intention sont une bithérapie de traitements antihypertenseurs (un médicament du système rénine-angiotensine-aldostérone et un inhibiteur calcique ou un diurétique thiazidique), une statine, et un traitement antithrombotique selon la nature de l'AVC (non cardio-embolique : antiagrégant plaquettaire ; cardio-embolique : anticoagulant). Ces recommandations sont principalement issues des résultats d'essais cliniques. Cependant, ces études ne sont pas dénuées de limites. Les populations y sont bien souvent sélectionnées (peu de personnes âgées, peu de comorbidités) et donc non représentatives de la population finalement traitée en post-AVC. De plus, l'efficacité des traitements y est souvent évaluée individuellement et dans des conditions optimales, le bénéfice global de leur combinaison en situation réelle de soin reste ainsi incomplètement étudié. Un travail préliminaire en situation réelle de soin avait déjà montré une utilisation sous-optimale des médicaments hypolipémiants et antihypertenseurs en France après un premier AVC. De fait, l'efficacité en vie réelle pourrait être différente de celle retrouvée dans les essais cliniques. L’objectif de ce travail était de décrire l’utilisation des traitements de prévention secondaire des AVC en France, et d’évaluer l’efficacité de ces traitements en population et en situation réelle de soin. Dans la première partie, nous avons tout d’abord décrit l’utilisation des différentes combinaisons d’antihypertenseurs. Si le nombre de combinaison retrouvé en pratique était important, les médicaments les plus fréquents étaient ceux recommandés et le délai de première délivrance post-AVC était rassurant. Dans une seconde étude nous avons établi une revue systématique des différences entre les sexes dans la prise en charge médicamenteuse en post-AVC. Les femmes étaient moins susceptibles de recevoir des hypolipémiants et des antithrombotiques que les hommes, et plus susceptibles de recevoir des antihypertenseurs. Devant l’absence de données en France, nous avons mené une étude évaluant les différences de prise en charge médicamenteuse entre les sexes, qui a montré que les femmes recevaient moins d’hypolipémiants que les hommes. Afin d’identifier des leviers d’amélioration, nous avons initié une étude qualitative auprès de médecins généralistes et neurologues de Nouvelle-Aquitaine. Dans la seconde partie, nous avons évalué l’efficacité des traitements recommandés en situation réelle de soin. Si l’efficacité des statines et des antithrombotiques est incontestable en post-AVC, l’ensemble des antihypertenseurs étaient associés uniquement à une réduction de la morbi-mortalité cardiovasculaire, et seuls les diurétiques et les inhibiteurs calciques étaient associés à une réduction des récidives d’AVC. L’efficacité de certains antihypertenseurs était sexe-dépendant, les bétabloquants étaient associés à une augmentation du risque d’AVC chez les femmes, et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II étaient associés à une augmentation du risque d’AVC chez les hommes avec fibrillation atriale. A l’inverse, aucune différence d’efficacité des hypolipémiants et des antithrombotiques n’a été retrouvée en fonction du sexe. Ces résultats mettent en évidence l’intérêt d’améliorer la prévention secondaire après un AVC en renforçant la personnalisation des recommandations concernant le choix du traitement antihypertenseur et l’application des recommandations concernant l’initiation d’un traitement hypolipémiants et antithrombotiques chez les femmes. Enfin, l’éducation thérapeutique des traitements de prévention secondaire parait indispensable afin d’en garantir la meilleure efficacité.

With more than 6 million deaths in 2019, stroke is the second leading cause of death worldwide. In France, stroke is the leading cause of death in women and the third leading cause of death in men. Controlling risk factors is a key issue in secondary prevention. The guidelines recommend as first-line treatment a combination of antihypertensive drugs (a renin-angiotensin-aldosterone system drug and a calcium channel blocker or a thiazide diuretic), a statin, and an antithrombotic drug depending on the nature of the stroke (non-cardioembolic: antiplatelet agent; cardioembolic: anticoagulant). These guidelines are mainly based on the results of clinical trials. However, these studies are not devoid of limitations. The populations studied are often selected (few elderly people, few co-morbidities) and therefore not representative of the population finally treated for post-stroke. In addition, the efficacy of treatments is often assessed individually and in optimal conditions, so the overall benefit of combining them in real-life settings remains incompletely studied. Preliminary work in real healthcare situations had already shown sub-optimal use of lipid-lowering and antihypertensive drugs in France after a first stroke. Thereby, real-life effectiveness may differ from that found in clinical trials. In this context, the aim of this work was to describe the use of secondary stroke prevention treatments in France, and to assess the effectiveness of these treatments in the population and in real-life settings. In the first part, we described firstly the use of different combinations of antihypertensive drugs. Although the number of combinations found in practice was large, the most frequent drugs were those recommended, and the delay in first post-stroke delivery was reassuring. In a second study, we conducted a systematic review on sex differences in post-stroke drug patterns. Women were less likely to receive lipid-lowering and antithrombotic drugs than men, and more likely to receive antihypertensive drugs. Given the lack of data in France, we conducted a study assessing the differences in drug utilization between the sexes, which showed that women received fewer lipid-lowering drugs than men. To explore ways of improving this situation, we undertook a qualitative study of general practitioners and neurologists in the Nouvelle-Aquitaine region (south western France). In the second part, we assessed the effectiveness of the recommended drugs in real-life settings. While the effectiveness of statins and antithrombotics in post-stroke treatment is clear, all antihypertensive drugs were associated with a reduction in cardiovascular morbidity and mortality, but only diuretics and calcium channel blockers were associated with a reduction of stroke recurrence. The effectiveness of some antihypertensive drugs was sex-dependent: beta-blockers were associated with an increased risk of stroke in women, and angiotensin receptor blockers were associated with an increased risk of stroke in men with atrial fibrillation. Conversely, there was no difference in the effectiveness of lipid-lowering and antithrombotics according to sex. These results highlight the need to improve secondary prevention after stroke by reinforcing the personalisation of guidelines concerning the choice of antihypertensive drug and the implementation of guidelines concerning the initiation of lipid-lowering and antithrombotic drugs in women. Finally, therapeutic education for secondary prevention treatments seems essential to maximise their effectiveness.