Adaptations métaboliques impliquées dans le développement et la rechute des glioblastomes : Etude du rôle du métabolisme du lactate

Metabolic adaptations sustaining glioblastoma development and relapse : Study of the role of lactate metabolism

• Auteur / Autrice : Claire Larrieu
• Direction : Thomas Daubon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Cellulaire et Physiopathologie
• Date : Soutenance le 12/04/2024
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de biochimie et génétique cellulaires (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : Luc Pellerin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marie-Pierre Junier, Anthony Lemarié, Hélène Castel
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Marie-Pierre Junier, Anthony Lemarié

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cerveau -- Chirurgie

Métabolisme

Lactate

Récidive (médecine)

Cerveau -- Cancer

Mots clés libres

Glioblastome

Métabolisme

Lactate

Rechute

Résection tumorale

Glioblastoma

Metabolism

Lactate

GB recurrence

Tumor resection

Résumé

Le glioblastome (GB) est le cancer cérébral le plus fréquent mais aussi le plus agressif chez l’adulte. Outre d’importantes capacités prolifératives et invasives, induisant un mauvais pronostic et un fort taux de rechute, les cellules de GB présentent également une forte plasticité métabolique. En effet, la cohabitation de cellules glycolytiques et oxydatives dans la tumeur participe à l’établissement d’une symbiose métabolique favorisant la survie et la progression des cellules malignes, ainsi que leur échappement aux traitements actuels. Nos travaux ont permis de mettre en évidence cette symbiose métabolique intra-tumorale, centrée sur des échanges de lactate entre la population de la tumeur centrale et la population invasive. La déstabilisation de ce métabolisme du lactate intra-tumoral, en bloquant l’action d’acteurs impliqués directement, comme les LDHs, ou indirectement, comme les PDHKs, a montré des résultats encourageants en altérant la progression du GB in vitro et in vivo.En clinique, la résection tumorale, lorsqu’elle est possible, est la première intervention thérapeutique chez le patient. Acte traumatique et invasif pour le patient, l’exérèse de la masse tumorale est également traumatique pour la tumeur elle-même puisqu’elle désorganise totalement la symbiose métabolique intra-tumorale. De manière systématique, les cellules invasives ayant échappé à la résection sont capables de basculer vers un phénotype prolifératif pour reformer une tumeur. En effet, le retrait de la masse tumorale, fortement productrice de lactate, entraine des fluctuations de la concentration de ce métabolite dans les cellules résiduelles post-résection. Nos récents résultats montrent que ces fluctuations semblent induire des adaptations métaboliques favorisant survie et prolifération. Conjointement aux protocoles cliniques actuels, le blocage thérapeutique de ces reprogrammations métaboliques pourrait être une approche adaptée pour prévenir les récidives tumorales du GB.

Glioblastoma (GB) is the most frequent and most aggressive brain cancer in adult. Additionally to strong proliferative and infiltrative capacities responsible for bad prognosis and frequent relapse, GB cells also exhibit high metabolic plasticity. In fact, glycolytic and oxidative cells live side by side in the tumor and form a metabolic symbiosis supporting survival, progression and resistance to treatment of these malignant cells. Our work show that this intra-tumoral metabolic symbiosis in GB is centered on lactate exchanges between the core tumor and the invasive population spreading in the brain. Disturbing this intra-tumoral lactate metabolism, directly by blocking LDHs or indirectly by targeting regulatory enzymes such as PDHKs, has shown interesting alteration of GB progression in vitro and in vivo.In clinic, surgical resection of the tumor (when possible) is often the first step of therapy for patients with GB. Traumatic and invasive act for patients, resection is also traumatic for the tumor itself, by strongly disturbing intra-tumoral metabolic symbiosis. However, invasive cells escaping this surgical step are invariably switching back to a proliferative phenotype and growing a new tumor. Indeed, surgical removal of tumor mass, the main glycolytic producer of lactate in GB, induces lactate fluctuations also in these post-resection residual GB cells. These fluctuations seem to be responsible for metabolic rewiring sustaining survival and proliferation. Then, adding a metabolic block to the actual standard therapy could be of significant interest to prevent GB progression and relapse.