Modélisation en langage Kappa de la dynamique des cellules étoilées hépatiques durant le développement et la réversion de la fibrose

Kappa language modelling of hepatic star cell dynamics during fibrosis development and reversion

• Auteur / Autrice : Matthieu Bouguéon
• Direction : Nathalie Théret, Anne Siegel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génétique, génomique, bioinformatique
• Date : Soutenance le 21/12/2023
• Etablissement(s) : Université de Rennes (2023-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Rennes ; 2022-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de recherche en santé environnement et travail -- Rennes - Institut de recherche en informatique et systèmes aléatoires (Rennes)
• Jury : Président / Présidente : Cédric Lhoussaine
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jérôme Feret, Sophie Lotersztajn
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Cédric Lhoussaine, Anna Niarakis, Fabien Crauste

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modèles mathématiques

Systèmes biologiques

Facteur de croissance transformant bêta-1

Cellules de Ito

Fibrose

Foie

Mots clés libres

Fibrose hépatique

Cef

Tgfb1

Kappa

Modélisation

Liver Fibrosis

Hsc

Tgfb1

Kappa

Modelling

Résumé

La fibrose hépatique est une réponse de cicatrisation excessive induite par des lésions chroniques. Elle se caractérise par une accumulation de matrice extracellulaire (MEC), principalement constituées de collagène 1 (COL1), qui augmente la rigidité des tissus et entraîne un grave dysfonctionnement du foie. L'activation des cellules étoilées du foie (CEF), induite par le facteur de croissance TGFB1, est le principal processus à l'origine de la fibrose hépatique. Afin d'étudier la dynamique des CEF durant le développement et la réversion de la fibrose, nous avons développé un modèle multi-échelle intégrant les différents états des CEF ainsi que leur production de COL1, sous influence du TGFB1. Ce modèle est implémenté avec le langage Kappa, qui est un langage de réécriture de graphes à sites. En plus d'être le premier modèle multi-échelle de Kappa, ce modèle nous a permis de capturer la plasticité des cellules étoilées durant le développement et la réversion la fibrose. Les prédictions du modèle montrent que l'état d'inactivation des CEF joue un rôle essentiel dans le développement de la fibrose. Le modèle a été validé par de nouvelles expériences chez la souris et les prédictions ont été validées avec des données de RNAseq chez des patients fibrotiques.

Hepatic fibrosis is an excessive healing response induced by chronic injury. It is characterized by an accumulation of extracellular matrix (ECM), mainly collagen 1 (COL1), which increases tissue rigidity and leads to severe liver dysfunction. Activation of hepatic star cells (HSCs), induced by the growth factor TGFB1, is the main process underlying hepatic fibrosis. In order to study the dynamics of HSCs during the development and reversion of fibrosis, we have developed a multi-scale model integrating the different states of HSCs as well as their production of COL1, under the influence of TGFB1. This model is implemented using the Kappa language, which is a rewriting language for site graphs. In addition to being the first multiscale Kappa model, this model allowed us to capture the plasticity of star cells during fibrosis development and reversion. The model's predictions show that the inactivation state of HSCs plays an essential role in the development of fibrosis. The model was validated by new experiments in mice and the predictions were validated with RNAseq data from fibrotic patients.