Les ARN circulaires régulés par le TGFβ dans le cholangiocarcinome intrahépatique : mécanismes et biomarqueurs

TGFβ-regulated circular RNA in intrahepatic cholangiocarcinoma : mechanisms ans biomarkers

• Auteur / Autrice : Corentin Louis
• Direction : Julien Edeline, Cédric Coulouarn
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance le 20/03/2023
• Etablissement(s) : Université de Rennes (2023-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Rennes ; 2022-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Oncogenesis Stress and Signaling (Rennes)
• Jury : Président / Présidente : Véronique Quillien
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Cindy Neuzillet, David Malka, Thomas Derrien
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jamila Faivre, Béatrice Eymin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Marqueurs biologiques

ARN circulaire

Facteurs de croissance transformants bêta

Cholangiocarcinome

Mots clés libres

Cholangiocarcinome intrahépatique

TGFβ

ARN circulaires

Biomarqueurs

Vésicules extracellulaires

Intrahepatic cholangiocarcinoma

TGFβ

Circular RNA

Biomarkers

Extracellular vesicles

Résumé

Le cholangiocarcinome intrahépatique (CCAi) est un cancer de très mauvais prognostic qui présente des solutions thérapeutiques limitées. La traitement de première ligne de référence qui combine le cisplatine à la gemcitabine ne présente que des bénéfices modérés pour le traitement du CCAi. Il est donc urgent d’identifier de nouveaux biomarqueurs et des cibles thérapeutiques pour améliorer le pronostic des patients atteints de CCAi. L'étude des ARN circulaires (ARNcirc), une nouvelle classe d'ARN impliquée dans la progression du cancer, représente une piste prometteuse dans ce but. Les ARNcirc impliqués dans la voie du TGFβ, connue pour jouer un rôle important dans la progression du CCAi, pourraient notamment représenter des cibles intéressantes. Ainsi l’objectif de ce projet était d'identifier et de caractériser les ARNcirc régulés par le TGFβ qui agissent en tant qu’éponges à miARN, et d'évaluer leur potentiel en tant que biomarqueurs dans le CCAi. Nos résultats montrent que l'ARNcirc induit par le TGFβ circLTBP2 agit comme ARN compétitif en séquestrant miR-338-3p, altérant ainsi son activité antitumorale. L’expression de circLTBP2 a été associée à une résistance accrue des cellules de CCAi à la gemcitabine et à un pronostic défavorable pour les patients atteints de CCAi. L'ARN circLTBP2 a également été mesuré dans le sérum de patients atteints de CCAi, ce qui suggère également un potentiel en tant que biomarqueur non invasif.

Intrahepatic cholangiocarcinoma (iCCA) is a deadly cancer worldwide with an increasing incidence and limited therapeutic options. Combined cisplatin-gemcitabine chemotherapy used as a first-line treatment for advanced iCCA shows only modest benefits. Thus, there is an urgent need to identify new biomarkers and therapeutic targets to improve the outcome of iCCA patients. One potential avenue for discovery is the study of circular RNA (circRNA), a new class of RNA that play a role in cancer progression. CircRNA that are involved in the TGFβ pathway, which is known to be important in the development of iCCA, may represent promising targets for further study. Therefore, the goal of this research was to identify and characterize TGFβ-regulated circRNA that act as miRNA sponges and evaluate their potential as biomarkers in human iCCA. Our findings demonstrate that the TGFβ-induced circLTBP2 acts as a competitive RNA that interferes with the activity of the tumor suppressor miR-338-3p. CircLTBP2 expression was associated with an increased gemcitabine resistance of iCCA cells and a poor prognosis for patients with iCCA. The identification of circLTBP2 in serum form patients also suggests a potential utility as a minimally invasive biomarker for iCCA.