Réponses à l'hypoxie chez l'Homme : vulnérabilité individuelle et impact d'une dette de sommeil

Hypoxia responses in Human : individual vulnerability and sleep loss impact

• Auteur / Autrice : Pierre Fabries
• Direction : Nathalie Koulmann, Mounir Chennaoui
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences du sport et du mouvement humain
• Date : Soutenance le 31/05/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences du sport, de la motricité et du mouvement humain (Orsay, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de biologie de l'exercice pour la performance et la santé (Evry-Courcouronnes ; 2019-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université d'Évry-Val-d'Essonne (1991-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Sport, Mouvement, Facteurs Humains (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Bruno Chenuel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Brigitte Fauroux, Frédéric Roche, Kiyoka Kinugawa-Bourron
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Brigitte Fauroux, Frédéric Roche

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hypoxie

Mal de l'altitude

Chémoréception

Cognition

Sommeil

Hème oxygénase

Mots clés libres

Hypoxie

Chémoréflexe

Hème oxygénase-2

Sommeil

Cognition

Mal aigu des montagnes

Hypoxia

Chemoreflex

Heme oxygenase-2

Sleep

Cognition

Acute mountain sickness

Résumé

L'exposition à l'hypoxie aiguë d'altitude entraîne des réponses physiologiques variables selon des facteurs extrinsèques (altitude atteinte, vitesse et durée d'exposition) et intrinsèques (comorbidité). Si les réponses sont insuffisantes ou inadaptées, les sujets vont développer des intolérances (pathologies de haute altitude, déficits cognitifs sévères) et des incapacités, selon une grande vulnérabilité interindividuelle. Au cours de ce travail, nous avons dans un premier temps étudié la vulnérabilité individuelle au regard de facteurs intrinsèques génétiques. Chez l'Homme, la diminution d'oxygène est détectée par les cellules des corps carotidiens. À ce niveau, l'hème oxygénase-2 (HO-2) est considérée comme le capteur sensible à la disponibilité en oxygène. La première réponse à l'hypoxie médiée par les corps carotidiens est l'hyperventilation. Cette réponse ventilatoire à l'hypoxie, variable selon les individus, a été corrélée à la tolérance à l'hypoxie.Nous avons étudié la relation entre les réponses ventilatoires au repos et à l'effort en hypoxie et un polymorphisme mononucléotidique fonctionnel du gène HMOX2 codant l'HO-2, le polymorphisme mononucléotidique rs4786504_HMOX2:T>C, qui module l'expression génétique d'HMOX2. Il a été montré que son expression est majorée par l'allèle muté C. Dans un échantillon de 84 sujets volontaires sains, nous démontrons que les sujets porteurs de la version homozygote mutée C/C ont des réponses ventilatoires au repos et à l'effort en hypoxie supérieures aux sujets porteurs de l'allèle ancestral T (T/T et C/T). Ces derniers sont par ailleurs plus susceptibles de développer une grave pathologie de haute altitude. Durant cette étude, nous avons également réalisé des enregistrements du sommeil des participants. Nos résultats sont en faveur d'un lien entre tolérance à l'hypoxie d'altitude et durée totale de sommeil et sommeil lent. Les sujets tolérants à l'hypoxie ont un temps total de sommeil et un temps de sommeil lent plus important que les sujets susceptibles de développer une grave pathologie de haute altitude.En parallèle de ces résultats, nous avons identifié plusieurs point d'interférence possibles liés la dette de sommeil, susceptibles modifier les réponses à l'hypoxie et de favoriser la survenue d'intolérances ou d'incapacités en hypoxie. Pour vérifier cette hypothèse, une seconde étude a été dévolue aux effets de la dette de sommeil sur la tolérance à l'hypoxie. Sur 17 sujets volontaires sains exposés à une hypoxie normobare (3500 mètres), suite à une seule nuit de restriction de sommeil à 3 heures, nous avons mis en évidence une majoration de la dégradation des performances cognitives sur les fonctions exécutives. Ces effets se sont produits selon les profils génotypiques du polymorphisme d'HMOX2 précédemment étudié. Cette étude nous a par ailleurs permis de confirmer l'effet connu de la restriction de sommeil sur l'attention soutenue (évaluée par le psychomotor vigilance test (PVT)). De façon originale, la dégradation de cette performance au PVT est en lien avec les profils génotypiques d'HMOX2. Les sujets porteurs de la version homozygote mutée C/C avaient de meilleures performances (temps de réaction diminués) et des valeurs de fréquence cardiaque plus élevées que les sujets porteurs de la version ancestrale T. La mutation d'HMOX2 pourrait influencer la sensibilité du chémoréflexe et la performance au PVT sous contrainte de restriction de sommeil, probablement par une meilleure mise à disposition de l'oxygène aux neurones (augmentation de la FC et de la SaO2).En conclusion, ce travail apporte de nouvelles informations sur les facteurs intrinsèques (rs4786504_HMOX2) et extrinsèques (dette de sommeil) impliqués dans les réponses et la tolérance à l'hypoxie chez l'Homme. Aussi, il conforte l'hypothèse du rôle central de l'hème oxygénase-2 comme « capteur de l'oxygène » artériel au niveau des chémorécepteurs périphériques chez l'Homme.

Exposure to acute altitude hypoxia leads to variable physiological responses depending on extrinsic (altitude reached, speed and duration of exposure) and intrinsic (comorbidity) factors. If the responses are insufficient or inadequate, the subjects will develop intolerances (high altitude illnesses, severe cognitive deficits) and disabilities, depending on a high interindividual vulnerability. During this work, we first studied individual vulnerability according to intrinsic genetic factors. In humans, the decrease in oxygen is detected by the cells of the carotid bodies. At this level, heme oxygenase-2 (HO-2) is considered the « O2 sensor » sensitive to oxygen availability. The primary response to hypoxia mediated by the carotid bodies is hyperventilation. This hypoxic ventilatory response, variable between individuals, has been correlated with hypoxia tolerance.We investigated the relationship between ventilatory responses at rest and exercise during hypoxia with a functional single nucleotide polymorphism of the HMOX2 gene encoding HO-2, the single nucleotide polymorphism rs4786504_HMOX2:T>C, which modulates gene expression of HMOX2. It has been previously shown that its expression is increased in subjects carrying the C mutated allele. In a sample of 84 healthy volunteers, we demonstrate that subjects carrying the homozygous C/C mutated genotype have higher resting and exercise hypoxic ventilatory responses higher than subjects carrying the ancestral T allele (T/T and C/T). The latter are also more likely to develop a severe high altitude illness. During this study, we recorded the participants' sleep. Our results support a link between tolerance to altitude hypoxia and total sleep time and slow-wave sleep duration: in hypoxia-tolerant subjects, total sleep time and slow-wave sleep are higher than in subjects at risk of developing severe high altitude illness.In parallel to these results, we identified several possible points of interference related to sleep debt, likely to modify the responses to hypoxia and to promote the occurrence of intolerance or incapacity in hypoxia. To verify this hypothesis, a second study was devoted to the effects of sleep debt on tolerance to hypoxia. On 17 healthy volunteers exposed to normobaric hypoxia (3500 meters), following a single night of sleep restriction to 3 hours, we demonstrated an increase in the deterioration of cognitive performance on executive functions. These effects differed according to genotypes of the HMOX2 polymorphism previously described. Our results also confirmed the known effect of sleep restriction on psychomotor vigilance test (PVT) related to sustained attention. In an original way, this degradation of PVT performance was related to HMOX2 genotypes. Subjects carrying the homozygous C/C mutated genotype performed better (PVT - reduced reaction times) and have higher heart rate values than subjects carrying the ancestral allele T. This suggests that HMOX2 mutation could influence chemoreflex sensitivity and PVT performance under sleep restriction, probably through improved oxygen delivery to neurons (increased HR and SaO2).In conclusion, this work provides new information on the intrinsic (rs4786504_HMOX2) and extrinsic (sleep debt) factors involved in responses and tolerance to hypoxia in humans. It also supports the hypothesis of the central role for heme oxygenase-2 as an arterial “O2 sensor” at the level of peripheral chemoreceptors in humans.