Nucléation Non Photochimique Induite par Laser (NPLIN) : Obtention de co-cristaux de substances actives pharmaceutiques

Laser Induced Non-Photochemical Nucleation (NPLIN) : Obtaining co-crystals of pharmaceutical active substances

• Auteur / Autrice : Dania Mellah
• Direction : Anne Spasojevic de Biré, Bertrand Fournier, Béatrice Nicolaï
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 05/12/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Interfaces : matériaux, systèmes, usages (Palaiseau, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de structures, propriétés et modélisation des solides (Gif-sur-Yvette, Essonne)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : CentraleSupélec (2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Sciences de l’ingénierie et des systèmes (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Robert Pansu
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Valérie Dupray, Benoît Guillot, Nadine Mourougou-Candoni, François-Xavier Legrand
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Valérie Dupray, Benoît Guillot

Mots clés

Mots clés contrôlés

Rayons X -- Diffraction

Diagrammes de phases

Spectroscopie Raman

Cocristaux

Nucléation

Cristallographie

Chimie analytique

Mots clés libres

Co-Cristaux

Nplin

Diagramme ternaire

Xrd

Nucléation

Raman

Cocrystals

Nplin

Ternary diagram

Xrd

Nucleation

Raman

Résumé

La nucléation non-photochimique induite par laser (NPLIN) est un phénomène qui implique l'utilisation d'un laser pulsé à haute énergie, souvent de l'ordre de la nanoseconde, pour déclencher la nucléation au sein d'une solution sursaturée. La NPLIN offre un contrôle temporel sur la nucléation, réduisant le temps d'induction, ainsi qu'un contrôle spatial, permettant la nucléation dans la zone irradiée. Cependant, jusqu'à présent, cette technique n'a été appliquée qu'à un seul composé en solution et n'a jamais été utilisée pour deux composés différents. L'objectif de cette thèse est de démontrer que la NPLIN peut être utilisée pour produire des cocristaux tout en améliorant notre compréhension de cette méthode.Cette thèse porte l'étude de trois systèmes, dont deux impliquant des principes actifs pharmaceutiques (API) et leurs coformers, ainsi qu'un système avec deux API. Les systèmes étudiés sont caféine et acide gallique, caféine et acide citrique, ainsi que le système de sulfathiazole et de théophylline. Nous avons démontré l'influence du laser sur la réduction du temps d'induction par rapport à une nucléation spontanée. Dans le cas de caféine et d'acide gallique, nous avons observé que l'efficacité de la nucléation augmente avec l'augmentation de la densité d'énergie du laser et de la sursaturation. De plus, le laser a permis de générer de nouvelles formes cristallines qui n'avaient jamais été obtenues par les méthodes classiques de cristallisation. Des diagrammes de phase du système caféine-acide gallique ont également été établis pour mieux comprendre la stabilité thermodynamique des différents cocristaux obtenus par la NPLIN.Enfin, des analyses cristallographiques et des calculs théoriques ont été réalisés pour approfondir notre compréhension de l'empilement cristallin de chaque co-cristal, en cherchant à établir des liens avec les résultats obtenus par la NPLIN. Ces recherches ouvrent de nouvelles perspectives de recherche concernant la NPLIN et son mécanisme sous-jacent.

Non-photochemical laser-induced nucleation (NPLIN) is a phenomenon that involves the use of a high-energy pulsed laser, often on the order of nanoseconds, to trigger nucleation within a supersaturated solution. NPLIN provides temporal control over nucleation, reducing the induction time, as well as spatial control, allowing nucleation in the irradiated area. However, until now, this technique has only been applied to a single compound in solution and has never been used for two different compounds. The aim of this thesis is to demonstrate that NPLIN can be used to produce cocrystals while enhancing our understanding of this method.This thesis focuses on the study ofactive ingredients (APIs) and their coformers, as well as a system with two APIs. The studied systems are caffeine and gallic acid, caffeine and citric acid, and the sulfathiazole and theophylline system. We have demonstrated the laser's influence in reducing the induction time compared to spontaneous nucleation. In the case of caffeine and gallic acid, we observed that nucleation efficiency increases with an increase in laser energy density and supersaturation. Moreover, the laser has enabled the generation of new crystalline forms that had never been obtained by conventional crystallization methods. Phase diagrams of the caffeine-gallic acid system have also been established to better understand the thermodynamic stability of the different cocrystals obtained through NPLIN.Finally, crystallographic analysis and theoretical calculations were performed to deepen our understanding of the crystal stacking of each co-crystal, seeking to establish connections with the results obtained by NPLIN. These research findings open new avenues of investigation concerning NPLIN and its underlying mechanism.