Enjeux, préparation et évaluation de produits sanguins labiles innovants adaptés aux blessés de guerre

Issues, production and assessment of new blood products suitable for war casualties

• Auteur / Autrice : Frédérique Dufour-Gaume
• Direction : Nicolas Prat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et physiopathologie
• Date : Soutenance le 21/12/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : France. Institut de recherche biomédicale des armées
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Jacques Lataillade
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : France Pirenne, Bertrand Rozec, Juliette Peltzer, Amélie de Carvalho
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : France Pirenne, Bertrand Rozec

Mots clés

Mots clés contrôlés

Plasma sanguin -- Transfusion

Blessures de guerre

Produits sanguins

Choc hémorragique

Mots clés libres

Blessés de guerre

Choc hémorragique traumatique

Produits sanguins labiles

Plasma lyophilisé

Sang total

War casualties

Trauma hemorrhagic shock

Blood products

French lyophilized plasma

Whole blood

Résumé

Le blessé de guerre est un blessé grave qui associe choc hémorragique et polytraumatisme. Malgré les progrès thérapeutiques des dernières années, l'hémorragie reste la première cause de décès évitable chez ce type de blessés. Les patients qui survivent aux premières heures de leurs blessures voient leur pronostic vital et fonctionnel menacé par les complications secondaires. Les protocoles de prise en charge des blessés de guerre basés sur le principe de damage control ressuscitation et la transfusion massive de sang total ont permis de réduire considérablement les décès par choc hémorragique. Toutefois, les contraintes logistiques des théâtres d'opérations extérieures et les afflux massifs de blessés ne permettent pas d'administrer du sang total à tous, en tout lieu. Le développement de produits sanguins labiles modifiés qui répondent aux contraintes opérationnelles pourrait améliorer la survie des blessés. Pour répondre à cet objectif, nous avons développé deux formulations de plasma lyophilisé hyperconcentré porcin, l'une sans (PLYO-H) et l'autre avec lyophilisat plaquettaire (PLYO-H/LP). Les produits obtenus présentaient des critères de qualité de production optimaux. Le PLYO-H et le PLYO-H/LP étaient riches en protéines, dont l'albumine, et présentent une hyperosmolarité à deux fois celle du plasma. Dans le PLYO-H/LP, les plaquettes lysées au cours du processus de fabrication ont libéré dans le plasma des facteurs de coagulation, dont le fibrinogène, en quantité importante. L'intérêt thérapeutique des PLYO-H et PLYO-H/LP a été évalué à l'aide d'un modèle porcin représentatif du blessé de guerre. La comparaison entre les animaux traités par PLYO, PLYO-H, PLYO-H/LP ou sang total n'a pas montré de supériorité d'un groupe par rapport aux autres. Toutefois, l'analyse des paramètres de la fonction cardiovasculaire et de l'hémostase a révélé des effets bénéfiques du PLYO-H et du PLYO- H/LP qui ouvrent la porte à des études complémentaires portant cette fois sur des formulations issues de plasmaphérèse humaine.

War casualties associate multiple injuries with shock hemorrhage. Despite the therapeutic progress of recent years, hemorrhage is the leading cause of preventable deaths and secondary multiple organ failure can lead to vital and functional prognosis. Management of war-injured patients based on damage control resuscitation and massive transfusion of whole blood reduced considerably the number of deaths. Nevertheless, during foreign operations whole blood is sometimes lacking because of logistic limitations and massive casualties. Modified blood products that are free from constraints could help war-injured patients to survive. To achieve this objective, we developed two French hyper-concentrated lyophilized plasmas with (FLYP-H/LP) or not (FLYP-H) lyophilized platelets. The production of these products is of a high quality. FLYP-H and FLYP-H/LP are high protein products, especially albumin, which confer them a hyperosmolarity twice that of plasma. In FLYP-H/LP, platelets were lysed during the manufacturing process and liberated high quantities of coagulation factors, such as fibrinogen. The therapeutic effects of FLYP-H and FLYP-H/LP were evaluated thanks to our war-injured porcin model. Statistical analysis highlighted the beneficial effects of FLYP-H and FLYP-H/LP on cardiovascular function and hemostasis. These results open the door to more analysis but on human FLYP-H and FLYP-H/LP.