Thèse soutenue

Inhibiteurs du transport membranaire cellulaire contre le Virus Respiratoire Syncytial

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Auteur / Autrice : Adrien Le Rouzic
Direction : Daniel GilletMarie Galloux
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie médicinale
Date : Soutenance le 07/12/2023
Etablissement(s) : université Paris-Saclay
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Médicaments et technologies pour la santé (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 2020-....) - Virologie et immunologie moléculaire (VIM)
référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Santé et médicament (2020-....)
Jury : Président / Présidente : Chahrazade El Amri
Examinateurs / Examinatrices : Slim Fourati, Delphine Muriaux, Bruno Beaumelle
Rapporteurs / Rapporteuses : Slim Fourati, Delphine Muriaux

Résumé

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Le virus respiratoire syncytial (VRS) est la première cause d'infections respiratoires aiguës (bronchiolite, pneumonie) chez les jeunes enfants. Ce virus est également responsable d'infections respiratoires graves chez les personnes âgées et immunodéprimées. En l'absence de traitement efficace pour lutter contre ces infections, la recherche de nouvelles stratégies antivirales reste un enjeu de santé publique. La molécule Retro-2.2 est un nouveau dérivé optimisé de l'inhibiteur de transport rétrograde intracellulaire Retro-2. Cette famille chimique présente une activité antivirale contre une douzaine de virus.Dans le cadre de ce projet, nous avons montré que le composé Retro-2.2 présente une activité antivirale contre le VRS, avec une concentration efficace médiane (EC50) proche de 2 µM en culture cellulaire. Nous avons également mis en évidence que le traitement par Retro-2.2 induit une diminution de la formation des syncytia, conséquence de l'infection par le VRS en culture cellulaire, associée à un défaut de formation de nouveaux virions. Des observations similaires ont été réalisées lors de l'extinction de la Syntaxine-5, protéine endogène impliquée dans le transport intracellulaire rétrograde et antérograde, affectée par la molécule Retro-2. L'ensemble des travaux menés a permis de mettre en évidence un défaut d'adressage des protéines virales de fusion F et d'attachement G à la membrane plasmique suite au traitement par Retro-2.2. L'efficacité du composé Retro-2.2 a également été évaluée in vivo, sur modèle murin. Toutefois les caractéristiques de pharmacocinétique et de biodistribution défavorables pour Retro-2.2 n'ont pas permis de protéger des souris contre une infection par le VRS. En conclusion, nos données suggèrent que les molécules ciblant les voies de trafic intracellulaire représentent une nouvelle classe d'antiviraux d'intérêt contre le VRS.