Etude de l'efficacité in vitro et in vivo de liposomes de molécules de la famille des biphosphonates pour le traitement de la contamination interne par le strontium et le cobalt

ln vitro and in vivo efficacy study of liposomes of bisphosphonate molecules for the treatment of internal contamination due to strontium and cobalt

• Auteur / Autrice : Géraldine Landon
• Direction : Elias Fattal, François Fay, Guillaume Phan
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacotechnie et biopharmacie
• Date : Soutenance le 27/11/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Galien Paris-Saclay (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 1998-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Amélie Bochot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Rebecca Abergel, Odile Chambin, Michel Meyer
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Rebecca Abergel, Odile Chambin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Strontium

Liposomes

Diphosphonates

Cobalt

Mots clés libres

Décorporation

Biphosphonate

Strontium

Cobalt

Liposomes

Decorporation

Bisphosphonate

Strontium

Cobalt

Liposomes

Résumé

En cas de contamination interne radiologique par des composés de cobalt (Co) ou strontium (Sr), les traitements actuellement préconisés sont respectivement les sels calciques de l'acide diéthylènetriaminepentaacétique (Ca-DTPA) et le gluconate de calcium. Bien que ces traitements existent, leur manque de spécificité et leur efficacité modeste nécessitent d'envisager des alternatives plus adaptées. C'est pourquoi, une approche thérapeutique plus innovante via la vectorisation de chélatants biphosphonates (BP) dans des liposomes ciblant les organes d'intérêt de ces radionucléides a été envisagée pour répondre à cette problématique. Les travaux menés au cours de ce projet de thèse visent à évaluer l'affinité in vitro des ligands BP vis-à-vis des cations d'intérêts, à développer le nouveau traitement pharmacologique et à tester l'efficacité de décorporation in vivo du traitement mis au point sur un modèle rongeur. Les études in vitro ont démontré une interaction franche entre le Co et l'étidronate (EHBP) et la formation de différents complexes Co-EHBP. En revanche, pour le Sr, les techniques analytiques employées se sont avérées inadaptées. La formulation de liposomes furtifs d'EHBP s'est révélée être stable dans le temps, associée à un taux d'encapsulation satisfaisant. Enfin, dans nos conditions expérimentales, bien que les résultats des expériences menées chez l'animal soient encourageants, ils ne permettent pas d'envisager l'utilisation de l'EHBP sous forme libre ou liposomale comme traitement d'urgence efficace en cas d'exposition au radiocobalt ou radiostrontium.

In the event of internal radiological contamination by cobalt (Co) or strontium (Sr) compounds, the treatments currently recommended are calcium salts of diethylenetriaminepentaacetic acid (Ca-DTPA) and calcium gluconate, respectively. Although these treatments exist, their lack of specificity and modest efficacy demand that more appropriate alternatives need to be considered. For this reason, a more innovative therapeutic approach involving the delivery of bisphosphonate (BP) chelating agents in liposomes targeting the organs of interest for these radionuclides was proposed to address this issue. The work undertaken in this thesis project is aimed to evaluate in vitro affinity of BP ligands for the cations of interest, develop the new pharmacological treatment and assess in vivo decorporation efficacy of the designed treatment in a rodent model. In vitro studies demonstrated a clear interaction between Co and etidronate (EHBP) and the formation of different Co-EHBP complexes. By contrast, the analytical techniques used for Sr proved unsuitable. The EHBP stealth liposome formulation evidenced stability over time and a satisfactory encapsulation rate. Lastly, under our experimental conditions, although the results of the animal experiments were encouraging, they do not allow considering the use of EHBP in free or liposomal as an effective emergency treatment in the event of exposure to radiocobalt or radiostrontium.