Rôle des canaux Orai et TRPC dans le développement de l'hypertension artérielle pulmonaire

Role of Orai and TRPC channels in the development of pulmonary hypertension

• Auteur / Autrice : Bastien Masson
• Direction : Fabrice Antigny
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et physiopathologie
• Date : Soutenance le 03/10/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Hypertension pulmonaire : physiopathologie et innovation thérapeutique (2010-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Ecole Normale Supérieure Paris-Saclay
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Marc Humbert
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Halima Ouadid-Ahidouch, Anh-Tuan Dinh-Xuan, Carole Planès, Clarisse Vandebrouck, Maxime Gueguinou
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Halima Ouadid-Ahidouch, Anh-Tuan Dinh-Xuan

Mots clés

Mots clés contrôlés

Canaux calciques

Hypertension artérielle pulmonaire

Mots clés libres

Hypertension artérielle pulmonaire

Cellules musculaires lisses

Homéostasie calcique

Canaux Orai

Canaux TRPC

Pulmonary arterial hypertension

Smooth muscle cells

Calcium homeostasis

Orai channels

TRPC channels

Résumé

L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie rare et sévère résultant d'un intense remodelage de la paroi vasculaire conduisant à une obstruction progressive des petites artères pulmonaires, notamment provoquée par l'accumulation pathologique des cellules musculaires lisses des artères pulmonaires (CML-AP). L'obstruction des artères pulmonaires entraîne, à terme, une insuffisance cardiaque droite et le décès du patient. Lors de ma thèse, je me suis intéressé à la dérégulation de l'homéostasie calcique dans les CML-AP. Cette homéostasie calcique est notamment maintenue par les canaux calciques Orai et TRPC, qui sont activés lors d'une déplétion en calcium du réticulum endoplasmique. L'ensemble de mes travaux a mis en évidence une augmentation protéique et fonctionnelle des canaux Orai1, TRPC3 et TRPC6 dans les CML-AP de patients atteints d'HTAP. J'ai également démontré, in vitro, que l'inhibition de ces canaux atténue le phénotype pathologique des CML-AP isolées de patients atteints d'HTAP. Cela s'effectue notamment grâce à un rééquilibre de la balance prolifération/apoptose à l'origine de l'accumulation pathologique des CML-AP. In vivo, j'ai confirmé que l'inhibition pharmacologique du canal Orai1 ou TRPC3 a un effet bénéfique sur le développement de l'HTAP grâce à une diminution du remodelage vasculaire pulmonaire. Conjointement, ces résultats apportent de nouvelles connaissances sur la pathophysiologie de l'HTAP et permettent de considérer les canaux Orai1 et TRPC comme de nouvelles cibles pour une thérapie innovante contre l'HTAP.

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare and severe disease resulting from intense remodeling of the pulmonary arterial wall leading to progressive obstruction of the small pulmonary arteries, mainly due to pathological accumulation of pulmonary artery smooth muscle cells (PASMC). The pulmonary arterial obstruction leads to right heart failure and ultimately to the patient's death.During my thesis, I focused on the deregulation of calcium homeostasis in PASMC. Calcium homeostasis is mainly regulated by the Orai and TRPC calcium channels, which are activated upon endoplasmic reticulum calcium depletion. Altogether, my work revealed an increased protein expression and function Orai1, TRPC3 and TRPC6 channels in PASMC from PAH patients. I also demonstrated, in vitro, that inhibition of these channels attenuates the pathological phenotype of PASMCs isolated from PAH patients, in particular, by restoring the proliferation/apoptosis balance at the origin of the pathological accumulation of PASMC. In vivo, I found that pharmacological inhibition of Orai1 or TRPC3 channel reduced the development of PAH by reducing pulmonary vascular and cardiac remodeling.Taken together, these results provide new insights into the pathophysiology of PAH, and allow us to consider the Orai1 and TRPC channels as innovative therapeutic targets for PAH.