Simulation Gros Grains et Evaluations Biologiques de Nanoparticules de Polymères pour l'Encapsulation et la Libération Contrôlée de Médicaments

Coarse-Grained Simulations and Biological Evaluations of Polymer Nanoparticles for Drug Encapsulation and Controlled Release

• Auteur / Autrice : Ping Gao
• Direction : Julien Nicolas, Tâp Ha-Duong
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacotechnie et biopharmacie
• Date : Soutenance le 06/07/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Galien Paris-Saclay (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 1998-....) - Biomolécules : conception, isolement, synthèse (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2002-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Laurence Moine
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sébastien Papot, Luca Monticelli, Nathalie Basdevant
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Sébastien Papot, Luca Monticelli

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dynamique moléculaire

Médicaments polymères

Désagrégation (pharmacie)

Médicaments -- Solubilité

Mots clés libres

Simulation à gros grains

Prodrogue polymère

Libération du médicament

Polymère vinylique sensible à la température

Encapsulation du médicament

Dégradation

Coarse-Grained simulation

Polymer prodrug

Drug release

Temperature-Responsive polymer

Drug encapsulation

Degradation

Résumé

L'application des simulations de dynamique moléculaire à gros grains aux systèmes d'administration de médicaments à base de polymères et aux polymères vinyliques dégradables a été étudiée. Des modèles à gros grains de quatre promédicaments polymères représentatifs (basés sur la Gem ou le Ptx comme médicaments anticancéreux, l'acide propionique ou le diglyolate comme espaceurs, et le polyisoprène comme polymère) ont été construits pour étudier l'auto-assemblage des prodrogues polymères et leur organisation supramoléculaire. Plus précisément, il a été montré que l'espaceur polymère-médicament était trop court et/ou pas assez hydrophile/soluble ce qui explique la libération peu efficace du médicament à partir des nanoparticules de promédicaments. En outre, la simulation à gros grains a été utilisée pour concevoir un espaceur optimisé (diglycolate de tétraéthylène glycol) donnant une meilleure exposition à l'eau des liaisons ester pour améliorer la libération du médicament et la cytotoxicité, ce qui a ensuite été confirmé expérimentalement. Des simulations à gros grains ont également été utilisées pour reproduire les propriétés UCST des copolymères P(AAm-co-BMDO), suivies de simulations de ces copolymères : (i) lors de l'encapsulation et de la libération de médicaments anticancéreux (Gem ou Ptx) et (ii) lors de l'auto-assemblage en tant que prodrogues polymères basées sur Gem. Enfin, les simulations à gros grains ont fourni une explication rationnelle des différences observées expérimentalement concernant la dégradation hydrolytique des différents copolymères vinyliques contenant des CKA par la différence de surface accessible à l'eau du groupe ester. Cette étude nous a permis de fournir des indications précieuses pour la sélection de copolymères présentant des propriétés de dégradation pertinentes et pour la conception de médicaments polymères efficaces.

The application of coarse-grained molecular dynamics (CGMD) simulations to polymer-based drug delivery systems and degradable vinyl polymers was investigated. Coarse-grained models of four representative polymer prodrugs (based on Gem or Ptx as the anticancer drugs, propionic acid or diglyolate as the linkers, and polyisoprene as the polymer) were built to study the self-assembly of polymer prodrugs and their supramolecular organization. More specifically, the polymer-drug linker was too short and/or not sufficiently hydrophilic/soluble, which resulted in low drug release efficiency from the polymer prodrug nanoparticles. In addition, the coarse-grained simulation was further used to design an optimized linker (diglycolate tetraethylene glycol) which gave enhanced water exposure of the ester bonds for improved drug release and cytotoxicity, which was then confirmed experimentally. Coarse-grained simulations were also employed to reproduce the UCST properties of P(AAm-co-BMDO) copolymers, followed by simulations of these copolymers: (i) during encapsulation and release of anticancer drugs (Gem or Ptx) and (ii) during self-assembly as polymer prodrugs based on Gem. Finally, coarse-grained simulations provided rational explaination for the experimentally observed differences in hydrolytic degradation of different CKA-containing vinyl copolymers by the water-accessible surface areas difference of the ester group. This study enabled us to provide valuable guidance for the selection of copolymers with relevant degradation properties and the design of efficient polymer prodrug.