Assessment and prediction of chemical and drug allergies

Évaluation et prévision des allergies aux produits chimiques et aux médicaments

• Auteur / Autrice : Joelle Dagher
• Direction : Marc Pallardy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Toxicologie
• Date : Soutenance le 30/06/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay en cotutelle avec Université Saint-Joseph (Beyrouth). Faculté française de médecine et de pharmacie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Inflammation, microbiome, immunosurveillance (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2010-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Santé et médicament (2020-....)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sylvain Billet, Aline Milane, Marianne Abi Fadel, Nassim Farès, Pascale Nicaise-Roland, Bernard Maillère
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sylvain Billet, Aline Milane

Mots clés

Mots clés contrôlés

Allergie

Immunologie

Toxicologie

Allergie aux médicaments

Médicaments

Immunotoxicologie

Mots clés libres

Immunotoxicologie

Allergie

Allergisants cutanés

Médicaments

Immunotoxicology

Allergy

Contact sensitizers

Drugs

Résumé

Les allergies aux molécules médicamenteuses et chimiques sont considérées un problème majeur de santé publique, affectant des millions de personnes dans le monde. Elles sont souvent imprévisibles, ont un impact significatif sur la qualité de vie des patients et leur prise en charge pose des défis importants aux cliniciens. Ce travail de thèse vise à présenter trois modèles d'évaluation et de prévision des allergies médicamenteuses et chimiques, chacun abordant un aspect différent du problème. La première partie du projet consiste en une analyse rétrospective sur dix ans des réactions d'hypersensibilité induites par les médicaments utilisés en ambulatoire dans la population libanaise. Nos résultats ont largement confirmé ceux d'autres études mondiales. L'analyse a révélé que les bêtalactamines et les anti-inflammatoires non stéroïdiens étaient les médicaments les plus impliqués. Tous les patients ont été diagnostiqués sur la base d'une histoire clinique détaillée et le médecin a prescrit un test cutané lorsque cela s'avérait nécessaire pour confirmation. Les caractéristiques de 90 patients (11,9 %) ayant des antécédents d'allergies ambulatoires et une allergie concomitante à une ou plusieurs molécules utilisées en per-opératoire ont également été analysées. La deuxième partie du projet visait à construire une approche unique fondée sur une analyse bibliographie et des caractéristiques choisies des mécanismes de l'allergie médicamenteuses afin de prévoir le risque d'immunisation des nouveaux candidats médicaments. Cette approche analyse quatre paramètres prédictifs in vitro et in silico qui imitent un événement susceptible de contribuer à l'immunisation et leur corrélation avec deux paramètres cliniques. Chaque paramètre a été couplé à un coefficient, ce qui nous permet de calculer des scores prédictifs et cliniques. La troisième et dernière partie du projet consistait à développer un nouveau modèle de coculture de cellules dendritiques et de lymphocytes T (LT) pour détecter et analyser la réponse des LT humains à six molécules chimiques impliquées dans la dermatite allergique de contact (DAC) à partie de cellules de donneurs sains. L'analyse a révélé que des LT spécifiques ont été détectées pour toutes les molécules chimiques et chez la majorité des donneurs, et leurs fréquences moyennes ont été calculées. Les sous-populations de LT CD4+ ou CD8+ sont impliquées respectivement dans la réponse au cinnamaldéhyde et à l'acide dinitrobenzène sulfonique. Pour la méthylisothiazolinone, les deux sous-populations sont impliquées. Dans l'ensemble, ce travail de thèse a permis de faire progresser notre compréhension des allergies médicamenteuses et aux molécules chimiques et à développer de nouveaux outils et modèles pour prévoir et détecter ces réactions. Les connaissances et les techniques développées dans le cadre de ce projet pourraient avoir des répercussions importantes sur le diagnostic et la prévention de ces affections en influençant la prise de décision clinique et en améliorant les résultats pour les patients.

Drug and chemical allergies are a significant public health concern, affecting millions of people worldwide. They are often unpredictable, have a significant impact on the patients' quality of life, and management poses significant challenges for healthcare providers. This thesis project aims to present three models of evaluation and prediction of drug and chemical allergies, each addressing a different aspect of the problem. The first part of the project involves a decade-long retrospective analysis of drug-induced hypersensitivity reactions in a Lebanese outpatient population. Our results were largely confirmatory of other worldwide studies. The analysis revealed that beta-lactams and non-steroidal anti-inflammatory drugs were the most implicated drugs. All patients were diagnosed based on detailed clinical history, and the physician prescribed an allergy skin prick test (SPT) when necessary for confirmation. The characteristics of 90 patients (11.9%) with a history of ambulatory DHRs and concomitant DHRs to one or more molecules used in the perioperative setting were also analyzed. The second part of the project aimed to build a one-of-a-kind weight-of-evidence approach that predicts the immunization risk of new drug candidates based on what is known in the literature on a selection of pro-allergenic therapeutic molecules. This approach analyzes four in vitro and in silico predictive parameters that mimic an event that may contribute to immunization and their correlation to two clinical parameters. Each parameter was coupled with a coefficient, which allowed us to calculate predictive and clinical scores. The third and final part of the project was the development of an improved dendritic cell (DC) / T-cell co-culture model to detect and analyze the human T lymphocyte response to six chemical sensitizers involved in allergic contact dermatitis (ACD) in healthy donors. The analysis revealed that specific T cells were detected for all chemicals and in the majority of donors, and their mean frequencies were calculated. CD4+ and CD8+ T cells were mostly found in cinnamaldehyde and dinitrobenzene sulfonic acid responding T cells, respectively. For methylisothiazolinone, both subpopulations were present equally. These results provided insights into the underlying mechanisms of ACD. Overall, this thesis project seeks to advance our understanding of drug and chemical allergies and to develop new tools and models for predicting and detecting these reactions. The insights and techniques developed in this project could have significant implications for the diagnosis and prevention of these conditions by shaping clinical decision-making and improving patient outcomes.