Rôle du microbiote pulmonaire dans le remodelage vasculaire et l'hypertension artérielle pulmonaire : nouvel outil et cible biothérapeutique

Role of Pulmonary Microbiota in Vascular Remodeling and Pulmonary Arterial Hypertension : New Tool and Biotherapeutic Target

• Auteur / Autrice : Kouamé Kan Firmin Akoumia
• Direction : Sylvia Cohen-Kaminsky
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et physiopathologie
• Date : Soutenance le 19/06/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Hypertension pulmonaire : physiopathologie et innovation thérapeutique (2010-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Marc Humbert
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Véronique Michel, Philippe Gosset, Luc Mouthon, Muriel Thomas
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Véronique Michel, Philippe Gosset

Mots clés

Mots clés contrôlés

Poumon -- Maladies

Bioinformatique

Poumon

Microorganismes -- Métabolites

Hypertension artérielle pulmonaire

Mots clés libres

Microbiote pulmonaire

Hypertension arterielle pulmonaire

Remodelage vasculaire

Métabolite bactérien

Architecture pulmonaire

Innovation thérapeutique

Pulmonary microbiota

Pulmonary arterial hypertension

Vascular remodeling

Bacterial metabolite

Pulmonary architecture

Therapeutic innovation

Résumé

L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie rare, chronique et dévastatrice, due à une occlusion progressive des artères pulmonaires distales, avec pour conséquence une augmentation de la résistance vasculaire et de la pression artérielle pulmonaire moyenne, entrainant in fine une insuffisance cardiaque droite et la mort. La découverte des techniques de séquençage à haut débit et l'avènement des outils bio-informatiques ont permis de montrer que le poumon n'est pas un organe stérile comme cela était pensé, mais qu'il serait colonisé par des microorganismes, notamment des bactéries. De nombreuses études ont permis alors d'associer des profils de communautés bactériennes à diverses maladies, notamment des pathologies respiratoires telles que l'asthme, la BPCO et la mucoviscidose. Nous avons émis l'hypothèse que certains métabolites du microbiote pulmonaire associé à l'HTAP pourraient jouer un rôle direct sur les cellules de la paroi vasculaire pulmonaire, et participer au remodelage vasculaire conduisant à l'HTAP. Nous avons montré que les récepteurs de certains métabolites bactériens tels que les acides gras à chaine courte (AGCC) sont dérégulés dans l'HTAP. Le butyrate, un AGCC, inhibe la prolifération, la migration et l'inflammation, in vitro, dans les cellules musculaires lisses d'artères pulmonaires. Dans un modèle d'hypertension pulmonaire (HTP) induite par la monocrotaline (MCT), le butyrate améliore les paramètres hémodynamiques et le remodelage vasculaire. Une approche RNAseq a permis d'identifier les cibles du butyrate et de mieux comprendre son mode d'action. Nous avons montré également que le profil des communautés bactériennes était modifié dans l'HTP expérimentale aussi bien dans l'intestin que dans le poumon. Enfin, dans un modèle de rat axénique, nous avons observé en post-natal, une diminution du nombre des alvéoles et une muscularisation des artérioles associés à des infiltrats de cellules lymphoïdes et myéloïdes proliférantes dans les parois bronchiques, alvéolaires et vasculaires, suggérant que l'absence de microbiote influence le développement de l'arbre vasculaire pulmonaire et de la structure alvéolaire. Ces résultats apportent de nouveaux éléments pour étayer le lien entre le microbiote et l'HTAP et pourraient contribuer à l'identification de nouveaux marqueurs bactériens pour améliorer le diagnostic par le dosage de métabolites bactériens circulants et les solutions thérapeutiques ciblées dans l'HTAP, prenant en compte l'écosystème bactérien.

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare, chronic, and devastating disease, caused by progressive occlusion of the distal pulmonary arteries, resulting in increased vascular resistance and mean pulmonary arterial pressure, ultimately leading to right heart failure and death. The discovery of high-throughput sequencing techniques and the advent of bioinformatics tools made it possible to show that the lung is not a sterile organ, as previously thought, but that it is colonized by microorganisms, particularly bacteria. Numerous studies have made it possible to associate bacterial community profiles with various diseases, particularly respiratory pathologies such as asthma, COPD, and cystic fibrosis. We hypothesized that certain metabolites of the pulmonary microbiota associated with PAH might play a direct role in the cells of the pulmonary vascular wall, and participate in the vascular remodeling leading to PAH. We have shown that receptors for certain bacterial metabolites, such as short-chain fatty acids (SCFAs) are deregulated in PAH. Butyrate, a SCFA, inhibits proliferation, migration, and inflammation in pulmonary artery smooth muscle cells in vitro. In a monocrotaline (MCT)-induced pulmonary hypertension (PH) model, butyrate improves hemodynamic parameters and vascular remodeling. An RNAseq approach allowed us to identify the targets of butyrate and to understand its mode of action better. We also showed that the profile of bacterial communities was modified in experimental PH in both the intestine and the lung. Finally, in an axenic rat model, we observed postnatal reduction in the number of alveoli and muscularization of arterioles associated with infiltrates of proliferating lymphoid and myeloid cells in the bronchial, alveolar and vascular walls, suggesting that the absence of microbiota influences the development of the pulmonary vascular tree and alveolar structure. These results provide new evidence to support the link between microbiota and PAH and may contribute to the identification of new bacterial markers to improve diagnosis by measuring circulating bacterial metabolites