Prédiction structurale des assemblages protéiques par apprentissage profond

Structural prediction of protein assemblies with deep learning

• Auteur / Autrice : Hélène Bret
• Direction : Raphaël Guerois, Jessica Andreani
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie structurale
• Date : Soutenance le 27/03/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de biologie intégrative de la cellule (Gif-Sur-Yvette, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Santé et médicament (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Herman Van Tilbeurgh
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Isabelle Callebaut, Élodie Laine, Jean-Christophe Gelly
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Isabelle Callebaut, Élodie Laine

Mots clés

Mots clés contrôlés

Interactions protéine-protéine

Bioinformatique

Apprentissage profond

Mots clés libres

Methodes d'apprentissage

Assemblages macromoléculaires

Representation des protéines

Bio-Informatique

Interactions protéine-Proteine

Deep learning

Macromolecular assemblies

Protein representation

Bioinformatics

Protein-Protein interactions

Résumé

Les interactions protéine-protéine jouent un rôle majeur dans la plupart des processus cellulaires et les étudier permet de comprendre les réseaux de protéines et de concevoir des mutants. Mon projet de thèse portait sur quatre points en lien avec la prédiction des interactions protéine-protéine. Premièrement, j'ai contribué à intégrer des contraintes prédites par des méthodes d'apprentissage profond basées sur la covariation pour faciliter le docking dans le serveur InterEvDock3.Le deuxième aspect fait suite à l'arrivée d'AlphaFold2, très performant pour prédire les interactions entre domaines globulaires. J'ai construit un jeu de données permettant d'évaluer AlphaFold2 sur la prédiction d'interactions médiées par des régions désordonnées. AlphaFold2 réussit dans 90% des cas à prédire une bonne solution lorsqu'on combine plusieurs stratégies de construction des alignements de séquences.Pour étudier les cas non prédits par les méthodes actuelles (les anticorps par exemple) et en vue de développer d'autres approches, j'ai exploré plusieurs façons de représenter les structures protéiques et plusieurs modèles d'apprentissage pour prédire l'adéquation entre un résidu et son environnement. J'ai analysé en détail ce qui a réellement été appris par chaque modèle, fournissant une base pour des développements ultérieurs.Enfin, dans le cadre de collaborations portant sur la recombinaison homologue des cassures d'ADN, j'ai réalisé des modèles structuraux de plusieurs complexes avec AlphaFold2 et j'ai également utilisé les informations évolutives des alignements de séquences pour prédire des mutations ponctuelles qui ciblent de façon spécifique une interaction.

Protein-protein interactions play a major role in most cellular processes and studying them is crucial in order to understand the crosstalk between proteins and to design mutants. My thesis project focused on four aspects to better understand protein-protein interactions. First, I participated in the integration of covariation-based deep learning constraints to guide docking in the InterEvDock3 server.The second aspect follows the advent of the AlphaFold2 method, which achieves high performance to predict interactions between globular domains, allowing to not only consider binary interactions but also extend the question to interactomes. In this perspective, I built a dataset to evaluate AlphaFold2 on the prediction of interactions mediated by disorders regions. AlphaFold2 succeeds in predicting a good solution in 90% of the cases by combining several strategies of sequence alignement generation. AlphaFold2 is also able to identify binding motifs into a longer sequence although predictions are better for short fragments of sequences.To address cases not predicted by current methods (e.g. antibodies) and to develop further approaches, I explored three representations of protein structure and several deep learning models to predict the fit between a residue and its environment. I paid great attention to understanding what is and is not learnt by each model, leading to a better understanding of models, providing a basis for further explorations.Finally, I have made predictions for three collaborative projects focusing on homologous recombination for DNA double-strand break repair. I built structural models of several complexes with AlphaFold2 and also made use of evolutionary information from sequence alignments to predict target points mutations to abrogate specific interactions.