Enquêtes radiobiologiques in silico pour l'avancement de nouvelles techniques de RT

In silico radiobiological investigations for the advancement of novel RT techniques

• Auteur / Autrice : Thongchai Masilela
• Direction : Yolanda Prezado
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physique et chimie pour la santé
• Date : Soutenance le 23/11/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Particules, Hadrons, Énergie et Noyau : Instrumentation, Imagerie, Cosmos et Simulat
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Signalisation, Radiobiologie et Cancer
• Partenaire(s) de recherche : référent : Faculté des sciences d'Orsay
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Physique (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Elias Khan
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Stephen B. McMahon, Niels Bassler, Morgane Dos Santos
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Stephen B. McMahon, Niels Bassler

Mots clés

Mots clés contrôlés

Radiobiologie

Microdosimétrie

Protonthérapie

Cancer -- Thérapeutique

Radiothérapie

Mots clés libres

Radiothérapie

Traitement du cancer

Protonthérapie

Dosimétrie

Mini-faisceaux

Radiobiologie

Radiotherapy

Cancer treatment

Proton therapy

Dosimetry

Minibeams

Radiobiology

Résumé

Le cancer est responsable d'un décès sur quatre en Europe. La radiothérapie (RT) a un rôle clé dans le traitement du cancer; environ la moitié de tous les patients atteints de cancer recevront une RT à un moment pendant leur maladie. Malgré des avancées technologiques importantes, le traitement de certaines tumeurs radiorésistantes et cancers pédiatriques est toujours compromis par la tolérance aux radiations des tissus normaux. Afin de réduire encore l'effet toxique des radiations sur les tissus normaux tout en maintenant, ou même en améliorant, la probabilité de mort de tumeurs, de nouvelles techniques RT sont à l'étude qui contredisent des caractéristiques traditionnelles du faisceau, c'est à dire: les mêmes schémas temporels, les faibles débits de dose, le type de particules de faisceau (photons) et les distributions spatiales (principalement homogènes).Donc, deux postes de doctorat ont été mis en place dans le cadre du projet PhD conjoint Imperial College London-CNRS. L'objectif était d'étudier de nouvelles techniques de RT comme la radiothérapie à mini-faisceaux (MBRT), la thérapie avec des électrons à très haute énergie (VHEE), et la RT FLASH, en exploitant le lien entre la physique et la biologie en RT. La thérapie VHEE a été proposée comme modalité de traitement alternative des tumeurs profondes en raison de leurs divers avantages dosimétriques, et les thérapies MBRT et FLASH ont déjà montré une augmentation significative de l'indice thérapeutique des gliomes de haut grade. Cependant, les mécanismes biologiques sont encore mal connus. Finalement, les investigations sur ces nouvelles techniques devaient être utilisées afin d'optimiser la conception de LhARA, l'accélérateur hybride laser pour les applications radiobiologiques. Dans ce contexte-là, la branche CNRS de ce projet conjoint a eu lieu dans l'équipe «Nouvelles approches en radiothérapie (NARA)» de l'Institut Curie, qui explore la vaste «terra incognita» des mécanismes par lesquels la réponse biologique aux rayonnements ionisants est modulée par les caractéristiques physiques du faisceau. Le travail de cette thèse de doctorat se concentre sur les simulations Monte Carlo des effets de la thérapie VHEE et de la MBRT. Dans la première partie de ce travail, les considérations de radioprotection dans une salle de traitement délivrant des VHEEs ont été évaluées, et l'effet radiobiologique de ces faisceaux a été calculé théoriquement. Ce travail a montré que l'effet biologique des VHEEs était similaire à celui de la RT conventionnelle avec des photons. De plus, ils ont démontré qu'ils étaient probablement comparables à la protonthérapie conventionnelle du point de vue de la radioprotection. Ces résultats donnent des preuves en faveur de l'application clinique de cette technique. Dans la deuxième partie de ce travail, des simulations microdosimétriques de Monte Carlo ont été réalisées pour étudier la production de radicaux libres dans les régions de forte dose (pic) et de faible dose (vallée) de la MBRT avec des particules différentes. Ces radicaux libres sont impliqués à la fois dans les dommages traditionnels (l'ADN) et dans des idées plus nouvelles telles que les effets non ciblés. Les résultats de ce travail ont montré qu'en fonction de la particule, on obtient une production différentielle de radicaux libres entre les pics et les vallées. Cela pourrait avoir des implications biologiques en aval qui doivent encore être étudiées. En conclusion, les travaux in silico réalisés dans le cadre de cette thèse font progresser notre compréhension actuelle des nouvelles techniques de RT et mettent en lumière des pistes possibles.

Cancer is responsible for one out of four deaths in Europe. Radiotherapy (RT) has a key role in cancer treatment, with roughly half of all cancer patients receiving RT at some point during their illness. While significant technological advances have been made, the treatment of some radioresistant tumours and paediatric cancers is still compromised due to the radiation tolerance of normal tissue. In view of further decreasing the toxic effect of radiation on normal tissue, while maintaining or even enhancing the tumor-kill probability, novel RT techniques are being investigated which go against the traditional beam characteristics, namely: the same few temporal schemes, low dose rates, beam-particle type (photons) and spatial distributions (predominantly homogenous).Therefore, two PhD posts were made available as part of the Imperial College London-CNRS joint PhD programme. By exploiting the close bond between physics and biology in RT, the objective was to investigate novel RT techniques such as minibeam radiation therapy (MBRT), very high energy electron (VHEE) therapy, and FLASH RT. VHEE therapy has been proposed as an alternative treatment modality for deep-seated tumors owing to their various dosimetric advantages, and both MBRT and FLASH RT have already shown a significant increase of the therapeutic index for high-grade gliomas, however the exact biological mechanisms are still not well known. Ultimately, investigations on these novel techniques were to be used to optimise the design of LhARA, the Laser-hybrid Accelerator for Radiobiological Applications. In this context, the CNRS arm of this joint project took place in the “New Approaches in Radiotherapy (NARA)” team of Institut Curie, which explores the vast “terra incognita” of the mechanisms by which the biological response to ionizing radiation is modulated by the physical characteristics of the beam. The work of this PhD thesis focuses on the Monte Carlo simulations of the effects of VHEE therapy and MBRT. In the first part of this work, the radioprotection considerations within a treatment room delivering VHEEs was evaluated, and the radiobiological effect of these beams was theoretically calculated. This work highlighted how the biological effect of VHEEs was similar to conventional photon RT. Furthermore it demonstrated that it was likely comparable to conventional proton therapy from a radioprotection point of view. These results gave evidence in favour of the clinical translation of this technique. In the second part of this work, microdosimetric Monte Carlo simulations were performed investigating the production of free radicals in the high dose (peak) and low dose (valley) regions of MBRT with different particles. These free radicals are implicated in both the traditional DNA damage, and more novel ideas such as non-targeted effects. The results of this work showed that depending on the particle, a differential production of free radicals in the peaks and valleys is obtained. This could have downstream biological implications which still needs to be investigated. In conclusion, the in silico work performed in this PhD advances our current understanding of novel RT techniques, and sheds light on possible avenues forward.