Outils et méthodes pour la modélisation de la dynamique des écosystèmes microbiens complexes à partir d'observations expérimentales temporelles : application à la dynamique du microbiote intestinal

Tools and methods for modelling the dynamics of complex microbial ecosystems from temporal experimental observations : application to the dynamics of the intestinal microbiota.

• Auteur / Autrice : Marie Haghebaert
• Direction : Béatrice Laroche
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Mathématiques aux interfaces
• Date : Soutenance le 20/12/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de mathématiques Hadamard (Orsay, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement (Jouy-en-Josas, Yvelines)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté des sciences d’Orsay (Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Mathématiques (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Magali Ribot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marcela Gabriela Szopos, David Causeur, Christine Keribin, Claude Loverdo
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marcela Gabriela Szopos, David Causeur

Mots clés

Mots clés contrôlés

Interactions hôte-microbes

Physiologie humaine

Analyse des données

Analyse numérique

Modèles mathématiques

Mots clés libres

Interactions hôte-Microbiote intestinal

Modélisation mécaniste

Schéma cinétique explicite diffusif

Analyse de données temporelles

Classification à base de modèles génératifs

Host-Microbiota interactions

Mechanistic modeling

Explicit diffusive kinetic scheme

Temporal data analysis

Classification based on generative models

Résumé

Cette thèse est issue du projet Européen Homo.symbiosus qui étudie les transitions d'équilibre des interactions entre l'hôte et son microbiote intestinal. Pour étudier les transitions nous suivons deux directions : la modélisation mécaniste des interactions hôte-microbiote et l'analyse de données temporelles de comptage microbien.Nous avons enrichi et simulé un modèle déterministe de la crypte intestinale grâce au schéma numérique EDK, en étudiant notamment l'impact des différents paramètres en utilisant la méthode des effets élémentaires de Morris. Ce modèle s'est avéré capable de simuler d'une part des états symbiotiques et dysbiotiques des interactions et d'autre part des scénarios de transition.En parallèle, un modèle EDO compartimental du colon inspiré de travaux existants a été développé et couplé au modèle de crypte. La thèse a contribué à l'enrichissement de la modélisation du métabolisme bactérien et à la modélisation de l'immunité innée à l'échelle de la muqueuse intestinale. Une exploration numérique nous a permis d'évaluer l'influence de l'alimentation sur l'état stationnaire du modèle et d'étudier l'effet d'un scénario pathologique en mimant une brèche de la barrière épithéliale.De plus, nous avons développé une approche d'analyse des données microbiennes visant à évaluer la déviation des écosystèmes microbiens subissant une forte perturbation de leur environnement par rapport à un état de référence. Cette méthode, basée sur une classification DMM, permet d'étudier les transitions d'équilibre de l'écosystème dans le cas de données avec peu d'individus et peu de points de temps. Par ailleurs, une méthode de classification de courbes utilisant le modèle SBM a été appliquée pour étudier l'effet de différentes perturbations de l'écosystème microbien, des résultats de cette étude ont pu être utilisés pour enrichir le modèle d'interactions hôte-microbiote.

This thesis stems from the European project Homo.symbiosus, which investigates the equilibrium transitions of interactions between the host and its intestinal microbiota. To study these transitions, we pursue two directions: the mechanistic modeling of host-microbiota interactions and the analysis of temporal microbial count data.We enriched and simulated a deterministic model of the intestinal crypt using the EDK numerical scheme, particularly studying the impact of different parameters using the Morris Elementary Effects method. This model proved capable of simulating, on one hand, symbiotic and dysbiotic interaction states and, on the other hand, transition scenarios between states of dysbiosis and symbiosis.In parallel, a compartmental ODE model of the colon, inspired by existing studies, was developed and coupled with the crypt model. The thesis contributed to the enhancement of bacterial metabolism modeling and the modeling of innate immunity at the scale of the intestinal mucosa. A numerical exploration allowed us to assess the influence of diet on the steady state of the model and to study the effect of a pathological scenario by mimicking a breach in the epithelial barrier.Furthermore, we developed an approach to analyze microbial data aimed at assessing the deviation of microbial ecosystems undergoing significant environmental disturbances compared to a reference state. This method, based on DMM classification, enables the study of ecosystem equilibrium transitions in cases with few individuals and few time points. Moreover, a curve classification method using the SBM model was applied to investigate the effects of various disturbances on the microbial ecosystem; the results from this study were used to enrich the host-microbiota interaction model.