Immuno-organoïdes neuronaux dérivés de patients pour étudier les gliomes pédiatriques de haut grade

Patient-derived microglia-sufficient neural organoids to study pediatric high-grade glioma

• Auteur / Autrice : Claudia Pasqualini
• Direction : Florent Ginhoux, Jacques Grill
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences du Cancer
• Date : Soutenance le 18/12/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie anti-tumorale et immunothérapie des cancers (Villejuif, Val-de-Marne) - Immunologie anti-tumorale et immunothérapie des cancers
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Valérie Castellani
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Burkhard Becher, Sarah Dumont, Michelle Monje, Stefan Pfister
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Valérie Castellani, Burkhard Becher

Mots clés

Mots clés contrôlés

Enfant

Organoïdes

Gliome

Cellules souches pluripotentes induites

Microglie

Mots clés libres

Gliome

Organoïde

Microglie

IPSC

Enfant

Glioma

Organoids

Microglia

IPSC

Child

Résumé

La prise en charge des gliomes malins est l'un des plus grands défis dans le domaine de l'oncologie pédiatrique. Les traitements disponibles n'améliorent pas les faibles taux de survie, et la recherche préclinique s'efforce de trouver de nouvelles cibles qui pourraient révolutionner l'approche thérapeutique. Dans la plupart des outils précliniques utilisés, la microglie et les macrophages ne sont pas pris en compte, bien qu'ils soient les acteurs immunitaires les plus abondants dans le microenvironnement des tumeurs cérébrales. *Pour résoudre ce problème, nous avons développé des organoïdes neuronaux et des macrophages/microglie à partir de cellules souches pluripotentes dérivées de patients pédiatriques traités pour un gliome malin (''immuno-organoïdes autologues''). Ces ''avatars'' constituent un modèle préclinique unique auquel peuvent être ajoutées des cellules tumorales du même patient, ce qui nous permet de mieux comprendre le dialogue entre la tumeur et le microenvironnement immunologique et d'évaluer efficacement de nouvelles immuno- thérapies. Les gènes/voies de signalisation identifiés par l'analyse multi-omique peuvent être ciblés par des immunothérapies sur mesure ou des modifications génétiques, afin de valider leur impact sur la progression de la tumeur dans le contexte des organoïdes avant de les proposer aux patients dans le cadre d'essais cliniques.

The management of malignant gliomas is one of the greatest challenges in the field of pediatric oncology. Available treatments do not improve the poor survival rates, and preclinical research is struggling to find new targets that could have the potential to revolutionize the therapeutic approach. In most of the preclinical tools used, microglia and macrophages are not taken into account, despite being the most abundant immune players in the brain tumor microenvironment. To address this issue, we established neural organoids and macrophages/microglia from pluripotent stem cells derived from pediatric patients treated for malignant glioma (''autologous immuno-organoids''). These ''avatars'' provide a unique preclinical model to which tumor cells from the same patient can be added, enabling us to better understand the dialogue between the tumor and the immu- nological microenvironment, and to effectively evaluate new immunotherapies. Genes/signaling pathways identified by multi-omics analysis can be targeted by tailored immunotherapies or gene modification, in order to validate their impact on tumor progression in the context of organoids before offering them to patients in clinical trials.