Etude des interactions fonctionnelles entre les protéines de la famille Bcl-2 et les protéines PINK1 et BNIP3 dans la balance mitophagie/apoptose chez la drosophile

Investigating functional interactions between the Bcl-2 family proteins and PINK1 and BNIP3 proteins in mitophagy/apoptosis balance in Drosophila

• Auteur / Autrice : Mélanie Fages
• Direction : Isabelle Guenal, Sylvina Bouleau Perez-Oyarzun
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Soutenance le 19/12/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Structure et Dynamique des Systèmes Vivants
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de génétique et biologie cellulaire (LGBC)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université de Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Marie-Noëlle Dieudonné
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Thomas Rival, Giulia Bertolin, Muriel Priault, Nathalie Davoust-Nataf, Marie-Pierre Golinelli-Cohen
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Thomas Rival, Giulia Bertolin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines proto-oncogènes c-bcl-2

Dégradation des mitochondries

Drosophila melanogaster

Apoptose

Gène PINK1

Mots clés libres

Pink1

Bnip3

Famille Bcl-2

Apoptose mitochondriale

Mitophagie

Parkin

Pink1

Bnip3

Bcl-2 family

Mitochondrial apoptosis

Mitophagy

Parkin

Résumé

L'apoptose est une mort cellulaire programmée permettant l'élimination physiologique des cellules au cours du développement ainsi que l'élimination des cellules endommagées dans les organismes pluricellulaires. Ce processus sophistiqué est associé à des modifications au niveau des membranes mitochondriales impliquant, entre autres, de nombreux acteurs contrôlant le réseau mitochondrial (fusion, fission) ou le contrôle qualité mitochondriale (mitophagie). Plusieurs liens existent entre ces processus. Certains membres de la famille Bcl-2 (B cell Lymphoma 2), identifiés comme acteurs majeurs de l'apoptose, sont capables de moduler la fission et la fusion mitochondriales. De plus, des régulateurs de la mitophagie, nécessaires au maintien de l'intégrité mitochondriale, telle que PINK1 (PTEN Induces Kinase 1) et BNIP3 (BCL2 interacting protein 3) peuvent moduler l'activité apoptotique de certaines protéines de la famille Bcl-2 (BAX, BAK,…). Les relations entre mitophagie et apoptose restent cependant complexes. La capacité de PINK1 à protéger contre l'apoptose est aujourd'hui controversée dans certains tissus. BNIP3, quant à lui, présente un rôle double pro-apoptose et pro-mitophagie.Nos résultats, dans le modèle drosophile, suggèrent un rôle régulateur positif pour PINK1 et négatif pour BNIP3, dans l'apoptose induite par rbf1 (l'homologue du gène de susceptibilité au rétinoblastome) ou par Debcl (un pro-apoptotique de la famille Bcl-2). Ce processus apoptotique s'accompagne de mitophagie qui semble, dans le cas de Rbf1, impliquer la protéine PINK1. Cela renforce l'idée d'un lien étroit entre les acteurs de l'apoptose et la mitophagie et nous pousse à nous interroger sur le rôle moins connu de PINK1 dans le processus apoptotique.

Apoptosis is a programmed cell death, allowing the physiological elimination of cells during development and that of damaged cells in multicellular organisms. This sophisticated process is associated with modifications at the level of the mitochondrial membranes involving, among others, numerous actors controlling the mitochondrial network (fusion, fission) or mitochondrial quality control (mitophagy). Several links exist between these processes. Certain members of the Bcl-2 family (B cell Lymphoma 2), identified as significant players in apoptosis, can modulate mitochondrial fission and fusion. In addition, mitophagy regulators necessary for maintaining mitochondrial integrity, such as PINK1 (PTEN Induces Kinase 1) and BNIP3 (BCL2 interacting protein 3), can modulate the apoptotic activity of specific proteins of the Bcl-2 family (BAX, BAK,…). However, the relationship between mitophagy and apoptosis remains complex. PINK1 ability to protect against apoptosis is challenged in some tissues. For its part, BNIP3 has a dual function: pro-apoptosis and pro-mitophagy.In the Drosophila model, our results show a positive regulatory role of PINK1 and a negative one for BNIP3 in apoptosis induced by rbf1 (the homolog of the retinoblastoma susceptibility gene). This apoptotic process accompanies mitophagy, which seems, in the case of RBF-1, independent of the PINK1 protein. This observation reinforces the idea of a close link between apoptosis and mitophagy and prompts us to question the role of PINK1 in this process. This project should make it possible to better understand the consequences of PINK1 deregulation according to the tissue types, neuronal or subject to renewal.