Efficacité thérapeutique de l’association radiothérapie+inhibiteur de KRASG12C MRTX1257 (Mirati Labs) sur modèle pré-clinique muté KRASG12C

Therapeutic efficacy of the combination radiotherapy+ KRASG12C inhibitor MRTX1257 (Mirati Labs) in preclinical KRASG12C mutant models

• Auteur / Autrice : Marina Milic
• Direction : Eric Deutsch
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences du Cancer
• Date : Soutenance le 12/12/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Radiothérapie moléculaire et innovation thérapeutique (Villejuif, Val-de-Marne ; 2011-....) - Radiothérapie Moléculaire et Innovation Thérapeutique
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Christophe Massard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christophe Massard, Martin Foster, Nicolas Charles Magné, Céline Didelot
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Martin Foster, Nicolas Charles Magné

Mots clés

Mots clés contrôlés

Association thérapeutique

Radiosensibilisants

radiothérapie

Inhibiteurs

Gène KRAS

Mots clés libres

Radiothérapie

KRASG12C

Inhibiteur de KRASG12C

Radiosensibilisation

Mrtx1257

Radiotherapy

KRASG12C

KRAS G12C inhibitor

Radiosensiting

Mrtx 1257

Résumé

Les mutations activatrices du gène KRAS sont les plus fréquents drivers oncogéniques et sont corrélées avec la radiorésistance dans de multiples cancers y compris le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) et le cancer colorectal. Même si KRAS était considéré comme impossible à cibler jusqu’à très récemment, plusieurs inhibiteurs de KRAS ont atteint le stade de développement clinique et deux d’entre eux, sotorasib (AMG510, Amgen) et adagrasib (MRTX849, Mirati Therapeutics) ont été autorisés par la FDA dans le traitement des cancers CBNPC KRASG12C mutés. MRTX849 a montré des résultats cliniques encourageants dans le traitement de patients sélectionnés atteints de cancers bronchiques et colorectaux, cependant très peu de données sur la combinaison radiothérapie (RT) et inhibition de KRAS dans les tumeurs KRAS mutées sont disponibles actuellement. Dans ce travail, nous avons démontré que MRTX1257, inhibiteur covalent de KRASG12C, et similaire à MRTX849, était en mesure d’augmenter l’effet cytotoxique de la RT dans différents modèles cellulaires KRASG12C ainsi que dans les modèles murins, mais pas chez leurs homologues KRASG12C wild type (WT). Les effets radiosensibilisants à la fois in vitro et in vivo ont été observés de manière temps et dose dépendante. De plus, l’utilisation de la RT et MRTX1257 chez les souris BALB/c portant des tumeurs CT26 KRASG12C+/+ a permis d’obtenir un taux de guérison de 20%. L’analyse du microenvironment immunitaire tumoral des tumeurs murines CT26 KRASG12C+/+ après RT et MRTX1257 a montré une augmentation de la proportion de plusieurs sous-types cellulaires, y compris lymphocytes CD4+ conventionnels, cellules dendritiques de type 2 (cDC2) et monocytes inflammatoires. De plus, l’ expression de PD-L1 était drastiquement diminuée au sein des cellules tumorales et cellules myéloides , illustrant la polarization du microenvironnement tumoral vers un phénotype pro-inflammatoire suite à la combinaison.

KRAS activating mutations are considered the most frequent oncogenic drivers and are correlated with radio-resistance in multiple cancers including non-small cell lung cancer (NSCLC) and colorectal cancer. Although KRAS was considered undruggable until recently, several KRAS inhibitors have reached clinical development and two of them, sotorasib (AMG510, Amgen) and adagrasib (MRTX849, Mirati Therapeutics) have been approved in 2022 by the FDA for the treatment of KRASG12C mutant NSCLC. MRTX849 showed encouraging clinical outcomes for the treatment of selected patients with NSCLC and colorectal cancers, however, only scarce data exploring the combination of radiotherapy (RT) and KRAS inhibition in KRAS mutated tumors are available. In this work, we demonstrated that MRTX1257, a potent covalent KRASG12C inhibitor similar to MRTX849, was able to increase the cytotoxic effect of RT in different KRASG12C mutated cell lines and murine tumors, but not in their KRASG12C wild type (WT) counterparts. Both in vitro and in vivo radio-sensitizing effects were observed in a time and dose dependent manner. Moreover, the use of RT and MRTX1257 in BALB/c mice bearing CT26 KRASG12C+/+ tumors resulted in an observable cure rate of 20%. The analysis of the tumor immune microenvironment of murine CT26 KRASG12C+/+ tumors following RT and MRTX1257 showed an increase in the proportion of various cell subtypes including conventional CD4+ T cells, dendritic cells type 2 (cDC2) and inflammatory monocytes. Moreover, the expression of PD-L1 was dramatically reduced within tumor cells and myeloid cells, thus illustrating the polarization of the tumor microenvironment towards a pro-inflammatory phenotype following the combination.