Cibler le cycle cellulaire : une nouvelle stratégie thérapeutique contre les cancers du sein déficients en ATIP3

Targeting the cell cycle : A novel therapeutic strategy against ATIP3- deficient breast cancer

• Auteur / Autrice : Maria Haykal
• Direction : Clara Nahmias
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences du Cancer
• Date : Soutenance le 23/11/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Prédicteurs moléculaires et nouvelles cibles en oncologie (Villejuif, Val-de-Marne ; 2010-....) - Prédicteurs moléculaires et nouvelles cibles en oncologie
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Laurence Paturle-Lafanechère
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurence Paturle-Lafanechère, Daniele Fachinetti, Susana Godinho, Olivier Gavet, Valeria Naim
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Daniele Fachinetti, Susana Godinho

Mots clés

Mots clés contrôlés

Aneuploïdie

Stress réplicatif

Mitose

Cancer du sein

Cycle cellulaire

Mots clés libres

Cancer du sein

Aneuploïdie

WEE1

Dommages à l’ADN

Biomarqueur

Breast cancer

Aneuploidy

WEE1

DNA damage

Biomarker

Résumé

Le cancer du sein est la première cause de décès par cancer chez la femme. Il est nécessaire de trouver des biomarqueurs permettant l'accès à des thérapies personnalisées, notamment pour les cancers du sein triple- négatifs (TNBC). ATIP3 est une protéine associée aux microtubules identifiée pour la première fois au sein de notre équipe. Une déficience en ATIP3 est retrouvée dans 65-80% des cancers TNBC et est associée à un mauvais pronostic clinique.Dans le but d'adresser le besoin d’une médecine personnalisée, mon projet de thèse a pour objectif l’identification de nouvelles approches thérapeutiques pour le traitement des cancers du sein déficients en ATIP3. En partant du fait que les cancers déficients en ATIP3 présentent un taux élevé d’aneuploïdie, nous avons émis l'hypothèse que l'augmentation de l'instabilité chromosomique avec des inhibiteurs de kinases du cycle cellulaire pourrait induire plus de mort cellulaire, rendant ainsi les tumeurs déficientes en ATIP3 plus vulnérables à une thérapie ciblée dirigée contre une kinase du cycle. J’ai mis en évidence que les cellules déficientes en ATIP3 sont plus sensibles à l'inhibition de la kinase WEE1, régulatrice de l'entre en mitose. Cette sensibilité accrue des cellules déficientes en ATIP3 à l’inhibition de WEE1 est due à une combinaison de effets : une induction d’un stress réplicatif et de dommages à l’ADN de manière excessive pendant la phase S du cycle, combinée à une entrée prématurée en mitose induisant une mortalité plus élevée. J’ai montré qu’en réponse à l’inhibition de WEE1 les cellules déficientes en ATIP3 présentent des mitoses aberrantes avec un détachement des protéines centromériques de l’ADN, qui lui-même est exclu du fuseau mitotique, empêchant ainsi la division et entrainant la mort cellulaire. J’ai également montré que ce phénotype aberrant est dû à l’activité dérégulée de l’hélicase/nucléase DNA2, qui fragmente l’ADN d’une manière excessive en réponse à l’inhibition de WEE1. Ainsi, l’ensemble de mes travaux propose la kinase WEE1 comme une nouvelle cible personnalisée contre les cancers du sein déficients en ATIP3, et décrit les effets de l’inhibition de WEE1 ainsi que les mécanismes par lesquels les cellules déficientes en ATIP3 sont plus sensibles à cette inhibition.

Breast cancer is the leading cause of cancer- related deaths in women. The need to identify biomarkers for personalized therapies is imperative, especially for triple- negative breast cancers (TNBC). ATIP3 is a microtubule- associated protein identified by our team, and its deficiency is found in 65-80% of TNBC cases, associated with poor clinical prognosis. ATIP3-deficient tumors are of higher grade and exhibit a strong metastatic potential. My thesis project aims to identify novel therapeutic approaches for ATIP3-deficient breast cancer, driven by the urgent need for personalized medicine. Given that ATIP3-deficient cancers exhibit high levels of aneuploidy and chromosomal instability, we hypothesized that increasing genomic instability with cell cycle kinase inhibitors could induce more cell death, rendering ATIP3-deficient tumors more vulnerable to targeted kinase therapy. I have demonstrated that ATIP3-deficient cells are more sensitive to the inhibition of the WEE1 kinase, a regulator of mitotic entry. This heightened sensitivity results from a combination of effects, including induction of replicative stress and excessive DNA damage during the S phase of the cell cycle, in concert with premature mitotic entry and higher mortality. Furthermore, I have shown that in response to WEE1 inhibition, ATIP3-deficient cells exhibit aberrant mitoses with detachment of centromere proteins from DNA, preventing proper division and causing cell death. This abnormal phenotype is attributed to the dysregulated activity of the DNA2 helicase/nuclease, which excessively fragments DNA in response to WEE1 inhibition. In summary, my research highlights WEE1 kinase as a potential personalized target for ATIP3- deficient breast cancers and elucidates the effects of WEE1 inhibition and the mechanisms by which ATIP3- deficient cells become more susceptible to this inhibition.