Modélisation computationnelle des interactions cellulaires dans la polyarthrite rhumatoïde. Déchiffrer le rôle des cellules résidentes et des cellules immunitaires dans l'articulation atteinte

Computational modeling of the cellular interplay in rheumatoid arthritis. Deciphering the role of resident and immune cells in the arthritic joint

• Auteur / Autrice : Naouel Zerrouk
• Direction : Anna Niarakis, Franck Augé
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Computationnelle
• Date : Soutenance le 31/10/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Structure et dynamique des systèmes vivants (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de recherche européen pour la polyarthrite rhumatoïde (Evry, Essonne)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université d'Évry-Val-d'Essonne (1991-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Liesbet Geris
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jasmin Fisher, Benjamin Hall, Gaetane Nocturne
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jasmin Fisher

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inflammation

Polyarthrite rhumatoïde

Modèles mathématiques

Cellules -- Interaction

Mots clés libres

Polyarthrite rhumatoïde

Modélisation computationnelle à grande échelle

Modèle de macrophage

Modèle multicellulaire discret

Immuno-Inflammation

Crosstalks cellulaires

Rheumatoid arthritis

Large-Scale computational modeling

Macrophage model

Discrete Multicellular model

Immuno-Inflammation

Cellular crosstalks

Résumé

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie auto-immune dont l'étiologie n'est pas totalement comprise. La maladie se manifeste par des douleurs, des raideurs et des gonflements articulaires, ainsi que par une synovite chronique. L'état pathologique du tissu synovial dans la PR est le résultat d'interactions cellulaires entre les synoviocytes résidents et les cellules immunitaires. Ces interactions cellulaires définissent de nombreux aspects de la maladie et pourraient constituer des cibles thérapeutiques potentielles. Il n'existe aujourd'hui aucun traitement curatif de la PR. Les thérapies proposées ne peuvent qu'atténuer les symptômes et sont souvent associées à plusieurs effets indésirables. Dans ce projet de thèse, je souhaite étudier les interactions cellulaires impliquées dans la maladie, comprendre le mécanisme d'action des traitements actuels de la PR et tester de nouvelles combinaisons de médicaments. Je souhaite également identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et proposer d'éventuels repositionnements de médicaments. Dans cette optique, j'ai développé une approche computationnelle et systémique afin d'obtenir une représentation multicellulaire des mécanismes impliqués dans la PR. Pour cela, j'ai construit l'atlas de la PR, un atlas qui récapitule les connaissances actuelles sur les cascades intracellulaires impliquées dans la maladie. L'atlas est basé sur une curation manuelle de la littérature et des bases de données, et enrichi avec des données omiques. Il comprend quatre cartes spécifiques au macrophage, de phénotypes M1 et M2, au fibroblaste et au lymphocyte CD4+ de type Th1. Afin d'obtenir une représentation multicellulaire de l'articulation, j'ai créé la première carte multicellulaire de la PR en intégrant les interactions intercellulaires bidirectionnelles identifiées dans la littérature et les données omiques. Cependant, cette carte reste limitée par sa nature statique lorsqu'il s'agit de faire des prédictions. Pour étudier le comportement émergent de ce système, j'ai utilisé l'outil CaSQ pour convertir les cartes en modèles Booléens. Ces modèles logiques ne nécessitent pas de paramètres cinétiques et peuvent intégrer des informations provenant de la littérature et de données omiques, ce qui en fait une option appropriée pour l'analyse des réseaux à grande échelle. La recherche d'attracteurs est un point clé dans l'analyse des modèles Booléens; cependant, elle nécessite une puissance computationnelle importante. De plus, les attracteurs biologiquement cohérents doivent être identifiés d'une manière spécifique aux cellules et aux maladies étudiées. À cet effet, j'ai développé une framework qui analyse les modèles Booléens en mode synchrone à l'aide d'une nouvelle version de l'outil BMA déployé dans un cluster de calcul haute performance. La framework identifie tous les attracteurs, puis teste leur cohérence par rapport aux données omiques et aux connaissances actuelles. Pour identifier de nouvelles options thérapeutiques dans la PR, je me suis intéressée aux macrophages. J'ai effectué une recherche exhaustive de cibles thérapeutiques dans les modèles des macrophages M1 et M2. J'ai ensuite simulé des knock-outs (KOs) simples et doubles qui m'ont permis d'identifier NFKB, JAK1/JAK2 et ERK1/Notch1 comme cibles potentielles pour supprimer les macrophages pro-inflammatoires. J'ai également identifié GSK3B comme cible potentielle pour activer les macrophages anti-inflammatoires. La prochaine étape consiste à étudier de nouvelles options thérapeutiques dans un contexte multicellulaire en simulant des KO simples et doubles sur le modèle multicellulaire. L'objectif est d'étudier comment la suppression et/ou l'activation de certaines populations cellulaires pourrait réguler l'inflammation et la destruction du cartilage dans la synoviale de la PR. Notre framework, appliquée à la carte multicellulaire de la PR, ouvre la voie pour l'analyse de nombreuses autres cartes d'une manière intégrative et combinatoire.

Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune disease whose etiology is still not fully understood. The disease manifestation includes joint pain, stiffness and swelling, and chronic synovitis. The pathological state of the synovial tissue in RA is the result of cellular crosstalks between the resident synoviocytes and the immune cells. These cell-cell interactions define many aspects of RA pathogenesis, and could offer potential targets for therapeutic interventions. Today there exists no curative treatment for RA. The proposed therapies can only alleviate symptoms, and are often associated with several adverse effects. In my thesis, I was interested in studying the cellular interplay involved in the disease, comprehending the mechanism of action of current RA treatments, and testing new drug combinations. Also, I wanted to identify new potential therapeutic intervention points, and perform drug repurposing analysis for the identified targets. In this direction I developed an efficient computational system biology approach to gain a multicellular system-level understanding of the intra- and intercellular cascades involved in RA pathogenesis. I started with building the RA-Atlas, a state-of-the-art atlas that recapitulates existing knowledge about the intracellular cascades involved in RA pathogenesis and evidence of their relationship with pathophysiological causes and effects. The RA-Atlas is based on manual curation of the literature and the pathway databases, and enriched with omics data. It includes four molecular interaction maps specific to the macrophage, including the M1 and M2 phenotypes, the fibroblast and the CD4+ T helper 1. To provide a multicellular-level representation of the arthritic joint, I created the first RA multicellular map through the integration of bidirectional intercellular interactions that we identified using literature mining and omics data. However, this multicellular map remains limited by its static nature when it comes to predictions. To study the emergent behavior of this biological system, I used the CaSQ tool to convert the maps to Boolean models. These logic-based models do not require kinetic parameters, and can integrate information from literature and high-throughput technologies, providing a suitable option for analyzing large-scale networks. Attractor search is a key point in Boolean models' analysis; however, it is computationally challenging in large-scale systems, and the identified attractors need to be validated as biologically consistent states in a cell- and disease-specific manner. In this regard, I developed an efficient computational framework that analyzes Boolean models in a synchronous scheme using a new version of the BMA tool deployed to a high-performance computing cluster. The framework identifies all the attractors of the models, filters out the cycles, then tests the coherence of the stable states against omics datasets and prior knowledge. To investigate new therapeutic options in RA, I focused on the synovial macrophages. We conducted an exhaustive search for therapeutic targets present in the RA M1 and M2 macrophage models. Using single and double knockouts (KOs) simulations, I identified NFKB, JAK1/JAK2, and ERK1/Notch1 as potential targets to selectively suppress pro-inflammatory RA macrophages. I also identified GSK3B as a promising target to promote anti-inflammatory RA macrophages. The next step would be to investigate new therapeutic options in a multicellular setting by simulating single and double KOs on the RA multicellular model. The goal is to investigate how the suppression and/or promotion of certain cell populations could regulate the chronic inflammation and the cartilage destruction in the RA synovium. Our framework, applied on the RA multicellular map, sets the path to many other disease maps to be analyzed in an integrative and combinatorial manner.