Efficacité et synergie d’une radiothérapie à faible dose associée à une immunothérapie anti-PD-L1

Efficacy and synergy of low-dose radiotherapy combined with anti-PD-L1 based immunotherapy

• Auteur / Autrice : Pierre-Antoine Laurent
• Direction : Eric Deutsch, Lydia Meziani
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences du Cancer
• Date : Soutenance le 17/10/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Radiothérapie moléculaire et innovation thérapeutique (Villejuif, Val-de-Marne ; 2011-....) - Radiothérapie Moléculaire et Innovation Thérapeutique
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Fabrice Barlesi
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Fabrice Barlesi, Udo Gaipl, Martin Pruschy, Mark De Ridder, Claire Vanpouille-Box, Cécile Badoual
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Udo Gaipl, Martin Pruschy

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tumeurs

Radiobiologie

Immunothérapie

Microenvironnement tumoral

Radiothérapie

Inhibiteurs de points de contrôle immunitaire

Cancérologie expérimentale

Mots clés libres

Radiothérapie

Faible dose

Microenvironnement tumoral

Immunothérapie

Tumor

Radiation oncology

Low-Dose

Tumor Microenvironment

Immunotherapy

Tumor

Résumé

L’efficacité prometteuse de l’association des immunothérapies, dont les inhibiteurs de programmed cell death ligand 1 (PD-L1), et de la radiothérapie (RT) à faible dose est susceptible de créer de nouvelles indications de radiothérapie, tout en limitant la toxicité. Des stratégies récentes utilisent ainsi la radiothérapie à faible dose en association à de multiples immunomodulateurs, ou à une RT ablative à haute dose et des inhibiteurs de checkpoints immunitaires (ICI) dans le but d’améliorer l’efficacité de ces thérapies chez les patients. Cependant, de nouvelles recherches sont nécessaires afin d’explorer et d’’optimiser ces nouvelles stratégies prometteuses. A ce titre, il n’existe actuellement aucune stratégie associant la radiothérapie à faible dose à une immunothérapie unique dans un schéma similaire. En utilisant des modèles précliniques murins, nous avons démontré que la RT faible dose a un effet anti-tumoral synergique avec un anti-PD-L1, dont l’amplitude dépend de la dose de RT utilisée. Ainsi, un traitement de RT faible dose combiné à un anti-PD-L1 avait une efficacité équivalente à celle d’un traitement de RT seule à forte dose, tout en étant moins toxique. Nous avons également démontré qu’une RT faible dose était capable d’augmenter l’efficacité d’un anti-PD-L1 concomitant non-seulement sur la tumeur irradiée, mais également sur une tumeur à distance, et entraînait donc un effet abscopal. Une analyse transcriptomique du microenvironnement immunitaire des tumeurs abscopal a démontré la modulation des macrophages infiltrant ces tumeurs suite à la RT faible dose. La déplétion de ces macrophages par administration intra-tumorale de clodronate a montré leur importance dans l’effet abscopal lié à la RT faible dose. Ces résultats sont en faveur de l’utilisation de RT faible dose chez les patients présentant une tumeur solide, en particulier métastatique, traités par immunothérapie.

The synergy of low-dose radiotherapy (RT) with immunotherapy, including programmed cell death ligand 1 (PD-L1) blockade, is found to broaden the scope of patients eligible for RT while limiting toxicity. Recent strategies to increase the efficacy of immunotherapy in patients involve the use of low-dose RT in combination with either a cocktail of immunomodulators, or high-dose RT and immune-checkpoint inhibitors (ICI). However, further investigations are required for a deeper understanding and the optimization of such promising strategies. To our knowledge, there are currently no strategies using low-dose RT as the only irradiation regimen combined to single ICI in the setting of advanced solid tumors. By using preclinical murine models, we demonstrated low-dose RT is able to synergize with concurrent anti-PD-L1 in a dose-depending manner. Thus, low-dose RT in combination with anti-PD-L1 provided the same anti-tumor effects than high-dose RT, while decreasing toxicity. Finally, low-dose RT to one tumor was able to increase the efficacy of concurrent anti-PD- L1 in another tumor, leading to a potent abscopal effect improving the survival of mice, in a similar manner to that observed with high-dose RT. Single-cell RNA sequencing (scRNA-Seq) showed the modulation of tumor- associated macrophages (TAMs) in abscopal tumors following low-dose RT. Moreover, the deleption of TAMs in abscopal tumors using intra-tumoral administration of liposomal clodronate showed the importance of these cells in the abscopal effect following low-dose RT combined with anti-PD-L1. These findings are in favor of the implementation of low-dose RT in patients with locally advanced and/or metastatic solid tumors treated with immunotherapy.