Optimisation de l'intégration de la pharmacologie clinique des nouveaux anticancéreux au sein de la médecine de précision et de la recherche clinique en oncologie médicale

Optimising the Integration of Clinical Pharmacology of New Anti-cancer Drugs Within Precision Medicine and Clinical Research in Medical Oncology

• Auteur / Autrice : Arthur Géraud
• Direction : Benjamin Besse, Christophe Massard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences du Cancer
• Date : Soutenance le 15/09/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Prédicteurs moléculaires et nouvelles cibles en oncologie (Villejuif, Val-de-Marne ; 2010-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Fabrice Barlesi
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Joseph Ciccolini, Paul Hofman, Laura Mezquita, Laurence Albiges-Sauvin, Cindy Neuzillet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Joseph Ciccolini, Paul Hofman

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dose maximale tolérée

Inhibiteurs des tyrosine kinases

Anticorps bispécifiques

Thérapie moléculaire ciblée

Anticancéreux

Pharmacologie clinique

Immunothérapie anticancéreuse

Mots clés libres

Pharmacologie

Thérapie ciblée

Immunothérapie

Pharmacology

Kinase inhibitor

Immunotherapy

Résumé

Le 20ème siècle a été marqué par l'essor de nouvelles classes thérapeutiques anticancéreuses telles que les thérapies ciblées orales et les dérivés des anticorps monoclonaux. Ces classes sont en train de révolutionner la prise en charge des patients, cependant une meilleure compréhension de leur pharmacologie permettrait d'optimiser leur efficacité et leur profil de tolérance.Les thérapies ciblées orales sont extrêmement efficaces avec des taux de réponse proches de 50% pour les nouvelles générations grâce à l'ingénierie pharmaceutique qui les rend plus spécifique et plus affine pour leurs cibles. Malheureusement, leur efficacité est limitée dans le temps, la plupart des patients progressant au cours des 2 premières années de traitement. Le principal mécanisme d'échec est l'apparition de mutations de résistance. Récemment, il a été suggéré qu'une concentration insuffisante de thérapie ciblé pourrait être l'une des explications à l'échec des thérapies ciblées en cas d'absence de mécanisme de résistance identifié. Cet impact de la concentration plasmatique des anticancéreux sur leur efficacité suggère qu'une adaptation de leur posologie en fonction de l'exposition plasmatique permettrait une optimisation de leur efficacité et une limitation de leur toxicité.Nous avons ainsi proposé le concept de phase 1 tardive consistant en une étude clinique d'escalade de dose chez des patients ayant déjà répondu à un anticancéreux et dont la progression n'est pas expliquée par une anomalie moléculaire de résistance acquise. L'objectif principal étant de restaurer une réponse anti-tumorale et de déterminer une dose tolérée maximale chronique (DTMc).Le suivi thérapeutique pharmacologique (STP) consiste en la mesure de la concentration d'un médicament dans un liquide biologique afin de déterminer si une adaptation de posologie est nécessaire pour optimiser son efficacité. Cette approche est actuellement validée dans de nombreuses indications en dehors de l'oncologie (antibiotiques, anticoagulants, antirétroviraux) cependant en cancérologie les données sont extrêmement hétérogènes d'une molécule à l'autre. Nous avons ainsi proposé un score permettant d'évaluer l'utilité clinique du suivi thérapeutique pharmacologie des thérapies ciblées orales en oncohématologie.L'essor de l'ingénierie pharmaceutique a permis l'arrivée de nouvelles classes thérapeutiques dérivées des anticorps monoclonaux tels que les bispécifiques, les anticorps conjugués et les cellules génétiquement modifiées CAR-T. L'injection de ces nouvelles immunothérapies s'accompagne plus fréquemment d'une réaction à la perfusion, pouvant être aigue ou retardée de quelques heures après l'injection. Elles ont des manifestations clinico-biologiques extrêmement variables allant du simple pic hyperthermique jusqu'à un syndrome de relargage cytokinique (SRC), pouvant mettre en danger la vie du patient.Aujourd'hui, la prévention, la caractérisation et la gestion des réactions aigues sévères (CTCAE 3-4) survenant sous anticorps bispécifiques engageant les cellules T basées sur les recommandations utilisées pour le management des SRC survenant sous cellules CAR-T. Nous avons proposé un travail permettant de discuter des particularités des principales toxicités survenant sous anticorps bispécifiques engageant les cellules T. Nous avons également proposé un score permettant d'identifier les facteurs de risque de survenue d'un SRC sévère sous anticorps bispécifique engageant les cellules T.

The 20th century has seen the rise of new classes of anti-cancer therapies such as oral targeted therapies and monoclonal antibody derivatives. These classes are revolutionizing patient care, but a better understanding of their pharmacology would help optimize their efficacy and safety profile.Oral targeted therapies are extremely effective, with response rates close to 50% for the new generations, thanks to pharmaceutical engineering that makes them more specific and refined for their targets. Unfortunately, their efficacy is limited in time, with most patients progressing within the first 2 years of treatment. The main mechanism of failure is the appearance of resistance mutations. Recently, it has been suggested that an insufficient concentration of targeted therapy could be one of the explanations for the failure of targeted therapies in the absence of an identified resistance mechanism. This impact of the plasma concentration of anticancer drugs on their efficacy suggests that adapting their dosage according to plasma exposure would optimize their efficacy and limit their toxicity.We have therefore proposed the concept of late phase 1, consisting of a clinical trial of dose escalation in patients who have already responded to an anticancer agent and whose progression is not explained by an acquired resistance molecular anomaly. The primary objective is to restore an anti-tumor response and to determine a chronic maximum tolerated dose (MTDc).Therapeutic drug monitoring (TDM) involves measuring the concentration of a drug in a biological fluid in order to determine whether a dosage adjustment is necessary to optimize its efficacy. This approach is currently validated in many indications outside oncology (antibiotics, anticoagulants, antiretrovirals), but in oncology the data is extremely heterogeneous from one molecule to another. We have therefore proposed a score to assess the clinical usefulness of pharmacological therapeutic monitoring of oral targeted therapies in onco-haematology.The development of pharmaceutical engineering has led to the arrival of new therapeutic classes derived from monoclonal antibodies, such as bispecific antibodies engaging T cells, conjugated antibodies and genetically modified CAR-T cells. Injection of these new immunotherapies is more frequently accompanied by an infusion reaction, which may be acute or delayed for several hours after injection. The clinico-biological manifestations of these reactions are extremely variable, ranging from a simple hyperthermic spike to a life-threatening cytokine release syndrome (CRS).Today, the prevention, characterisation and management of severe acute reactions (CTCAE 3-4) occurring with bispecific antibodies engaging T cells are based on the recommendations used for the management of CRS occurring with CAR-T cells. We have proposed a study to discuss the particularities of the main toxicities occurring with bispecific antibodies involving T cells. We have also proposed a score to identify risk factors for the occurrence of severe CRS with bispecific T-cell-engaging antibodies.