Impact de la polarité et de la spécificité des lymphocytes T dans la protection contre l'infection par le SARS-CoV-2

Impact of the polarity and the specificity of T lymphocytes on the protection against SARS-CoV-2 infection

• Auteur / Autrice : Imran Lahmar
• Direction : Laurence Zitvogel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences du Cancer
• Date : Soutenance le 05/09/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie anti-tumorale et immunothérapie des cancers (Villejuif, Val-de-Marne) - Immunologie anti-Tumorale et Immunothérapie du Cancer
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Gabriel Perlemuter
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Gabriel Perlemuter, Sophie Hüe, Salima Hacein-Bey-Abina, Eric Tartour, Gérard Eberl
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Sophie Hüe, Salima Hacein-Bey-Abina

Mots clés

Mots clés contrôlés

Vaccination

Glycoprotéine de spicule des coronavirus

Cytokines

Lymphocytes T

SARS-CoV-2 (virus)

Covid-19

Mots clés libres

Covid-19

SARS-CoV2

Lymphocytes T

Cytokines

Rbd

Polarité

Covid-19

SARS-CoV-2

T lymphocytes

Cytokines

Rbd

Polarity

Résumé

La pandémie de COVID-19 causée par le virus SARS-CoV-2 a nécessité une compréhension approfondie de la réponse immunitaire afin de développer des stratégies de prévention et de traitement efficaces. Rapidement, la communauté scientifique a démontré que l'immunité humorale induite par l'infection ou la vaccination était capable de générer des anticorps protecteurs neutralisants contre l'infection et la sévérité de la maladie chez l'homme. Cependant, il a été observé que la protection conférée par ces anticorps diminue rapidement dans le temps, en raison de l'échappement des variants du SARS-CoV-2 aux capacités neutralisantes des anticorps, ainsi qu' à la diminution de leur concentration au fil du temps. Il a également été démontré que la vaccination et l'infection peuvent induire une immunité cellulaire médiée par les lymphocytes T. Cette immunité semble persistée plus longtemps que l'immunité humorale et serait capable de reconnaître plus efficacement les différents variants du SARS-CoV-2. Des résultats expérimentaux chez l'homme et dans des modèles animaux ont suggéré que ce type d'immunité pourrait également jouer un rôle protecteur complémentaire à l'immunité humorale. Cependant, les caractéristiques moléculaires de cette immunité cellulaire protectrice ne sont pas encore bien définies. Cette thèse s'est donc concentrée sur l'impact de la polarité et de la spécificité des lymphocytes T sur la protection contre l'infection par le SARS-CoV-2. Premièrement, nous avons caractérisé de manière extensive la polarité et la spécificité des réponses immunitaires cellulaires spontanées ou induites par l'infection naturelle. Nos résultats ont révélé que la polarité Th1 était associée à une protection contre l'infection. De plus, nous avons identifié les réactivités dirigées contre la zone RBD (Receptor Binding Domain) comme étant les plus importantes dans ces réponses protectrices. Ces résultats ont posé les bases pour le développement d'un test cellulaire permettant de suivre à grande échelle ces réponses immunitaires protectrices. Deuxièmement, nous avons examiné l'effet de la vaccination sur la réponse immunitaire cellulaire. Nous avons confirmé que le nombre de vaccinations était en effet capable de renforcer l'immunité cellulaire dirigée contre la zone RBD. Nous avons identifié les patients atteints de maladies hématologiques malignes comme une population vulnérable chez laquelle la réponse immunitaire cellulaire était altérée malgré la vaccination. Dans cette population, les réponses immunitaires dirigées contre la zone RBD étaient très importantes pour la protection contre l'infection. Nous avons égalexploré l'évolution de la réponse immunitaire au fil du temps et en fonction du nombre de doses de vaccin administrées. Nos analyses ont révélé une diminution des concentrations de l'interféron gamma (IFN-y) avec le temps, jusqu'à atteindre une stabilisation durable, confirmant la longévité des réponses cellulaires. Nous avons également mis en évidence l'échappement du variant Omicron à la protection conférée par la sécrétion d'IFN-y anti-RBD. Cette constatation a souligné le besoin urgent de nouveaux biomarqueurs pour évaluer l'efficacité de la vaccination contre le variant Omicron. Dans ce contexte, nous avons identifié la chimiokine CXCL10 comme un potentiel marqueur d'efficacité vaccinale. En conclusion, cette thèse a contribué à une meilleure compréhension de la réponse immunitaire induite par le SARS-CoV-2 et les vaccins. Les résultats obtenus offrent des outils pour orienter les politiques vaccinales et le développement de nouveaux vaccins. De plus, l'identification de nouveaux biomarqueurs et l'exploration de la polarité et de la spécificité des lymphocytes T ouvrent des perspectives prometteuses pour le développement de vaccins personnalisés. Ces avancées sont cruciales dans la lutte contre la pandémie de COVID-19 et pour se préparer aux futures épidémies virales.

The COVID-19 pandemic caused by the SARS-CoV-2 virus has required a deep understanding of the immune response in order to develop effective prevention and treatment strategies. Early on, the scientific community demonstrated that humoral immunity induced by infection or vaccination could generate protective neutralizing antibodies against infection and disease severity in humans. However, it has been shown that the protection mediated by these antibodies diminishes rapidly over time, partly due to the escape of SARS-CoV-2 variants from their acquired neutralizing properties as well as the decrease in their concentration over time. It has also been demonstrated that vaccination and infection can induce cellular immunity mediated by T lymphocytes. This immunity seems to persists longer than humoral immunity and is believed to recognize different variants of SARS-CoV-2 more effectively. Experimental results in humans and animal models have suggested that this type of immunity could also play a complementary protective role to humoral immunity. However, the molecular characteristics of this protective cellular immunity have not yet been fully defined. Therefore, this thesis focused on the impact of the polarity and specificity of T lymphocytes on protection against SARS-CoV-2 infection. Firstly, we extensively characterized the polarity and the specificity of spontaneous or infection-induced cellular immune responses. Our results revealed that Th1 polarity was associated with protection against infection. Furthermore, we identified reactivities directed against the Receptor Binding Domain (RBD) as being most important in these protective responses. These findings laid the foundation for the development of a cellular test to monitor these protective immune responses on a large scale. Secondly, we examined the effect of vaccination on cellular immune response. We confirmed that the number of vaccinations was indeed capable of enhancing cellular immunity directed against RBD. We identified patients with malignant hematologic diseases as a vulnerable population in which cellular immune response was impaired despite vaccination. In this population, immune responses directed against the RBD region were highly significant for protection against infection. We also explored the evolution of the immune response over time and in relation to the number of vaccine doses administered. Our analyses revealed a decrease in interferon-gamma (IFN-y) concentrations over time, reaching a sustained stabilization, confirming the longevity of cellular responses. We also highlighted the evasion of the Omicron variant from the protection conferred by IFN-y secretion against RBD. This finding emphasized the urgent need for new biomarkers to evaluate the effectiveness of vaccination against the Omicron variant. In this context, we identified the chemokine CXCL10 as a potential marker of vaccine efficacy. In conclusion, this thesis has contributed to a better understanding of the immune response induced by SARS-CoV-2 and vaccines. The obtained results provide tools to guide vaccination policies and the development of new vaccines. Moreover, the identification of new biomarkers and the exploration of the polarity and specificity of T lymphocytes offer promising prospects for the development of personalized vaccines. These advancements are crucial in the fight against the COVID-19 pandemic and in preparing for future viral epidemics.