Interactions des mutations oncogéniques secondaires avec la mutation initiatrice H3K27M dans les gliomes diffus de la ligne médiane : description d’un nouveau sous-type tumoral

Interactions of secondary oncogenic mutations with H3K27M driver mutation in diffuse midline gliomas : description of a new tumor subtype

• Auteur / Autrice : Lucie Auffret
• Direction : Jacques Grill, David Castel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences du Cancer
• Date : Soutenance le 03/07/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Prédicteurs moléculaires et nouvelles cibles en oncologie (Villejuif, Val-de-Marne ; 2010-....) - Prédicteurs moléculaires et nouvelles cibles en oncologie
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Pascal Chastagner
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pascal Chastagner, Dominique Vidaud, Hélène Castel, Pascale Varlet, Isabelle Le Roux
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Dominique Vidaud, Hélène Castel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Techniques in vitro

Mitogen-Activated Protein Kinases

Récepteur FGFR1

Protéines proto-oncogènes B-raf

Méthylation de l'ADN

Cancérogenèse

Mots clés libres

Gliome de haut grade pédiatrique

Gliome adulte

Braf-V600e

Fgfr1

Méthylation de l'ADN

Pediatric high-Grade glioma

Adult glioma

Braf-V600e

Fgfr1

DNA methylation profiling

Résumé

Les gliomes diffus de la ligne médiane (DMG), pédiatriques ou adultes, sont des tumeurs incurables et représentent un défi en neuro- oncologie. Les DMG comprennent actuellement 4 sous-types tumoraux dont chacun est caractérisé par un programme oncogénique particulier. Le sous-type présentant une mutation somatique K27M dans le variant d’histone H3.3 est hétérogène avec la présence de patients de bons et mauvais pronostics. L’objectif de ce projet était de caractériser cette hétérogénéité. Ce travail nous a permis de découvrir un cinquième sous-type de DMG H3.3K27M présentant des altérations activatrices de la signalisation des protéines kinases activées par les mitogènes (MAPK) : BRAF-V600E et FGFR1-N546K /K656E (DMG H3K27-MAPK-altérés). En effet, notre caractérisation à plusieurs échelles moléculaires et cliniques a montré des différences avec les autres sous-types de DMG, notamment un profil de méthylation de l'ADN spécifique, une signature transcriptomique de sénescence, une meilleure survie globale avec une médiane autour de 36 mois, un âge au diagnostic plus avancé, et des présentations histo-radiologiques spécifiques avec des calcifications ou des tumeurs plus circonscrites. Nous avons aussi réussi à développer les premiers modèles in-vitro et in-vivo de ce nouveau sous- type et nos premiers résultats suggèrent de nouvelles opportunités thérapeutiques pour les DMG.

Diffuse midline gliomas (DMG), in pediatric or adult patients, are incurable tumors and remain a major challenge in neuro-oncology. Currently, DMG comprise four tumor subtypes, each characterized by particular oncogenic programs. The subtype presenting somatic K27M mutation in the H3.3 histone variant, exhibits heterogeneity with patients of both good and poor prognosis. The goal of this project was to characterize this heterogeneity. Our work allowed the discovery of a fifth subtype of DMG with activating alterations in mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling proteins: BRAF- V600E and FGFR1-N546K/K656E (DMG H3K27- MAPK-altered). Our multi-level characterization revealed distinct differences with the other DMG subtypes, including a specific DNA methylation profile, senescence transcriptomic signature, a better overall survival with a median around 36 months, older age at diagnosis, and specific histo- radiological presentations with calcifications or more circumscribed tumors. We also successfully developed the first in vitro and in vivo models of this new subtype, and our initial results suggest new therapeutic opportunities for DMG.