La voie de l'AMPc dans le comportement des cellules de Schwann et la myélinisation périphérique

The cAMP pathway in Schwann cell behavior and peripheral myelination

• Auteur / Autrice : Marie-José Boueid
• Direction : Marcel Tawk, Cindy Degerny
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 09/03/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Maladies et hormones du système nerveux (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Gérard Tachdjian
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Gérard Tachdjian, Christine Rampon, Brahim Nait-Oumesmar, Sophie Vriz
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christine Rampon, Brahim Nait-Oumesmar

Mots clés

Mots clés contrôlés

Adenylate Cyclase

Division cellulaire

Système nerveux périphérique

Danio rerio

AMP cyclique

Souris

Myélinisation

Cellules de Schwann

Mots clés libres

Système Nerveux Périphérique

Cellules de Schwann

Division cellulaire

Myélinisation

Adénylate Cyclase

AMPc

Peripheral Nervous System

Schwann cells

Cell division

Myelination

Adenylate Cyclase

CAMP

Résumé

Une communication intime existe entre les cellules de Schwann (CS), cellules gliales myélinisantes du Système Nerveux Périphérique (SNP) et les axones auxquels elles s'associent dès les stades les plus précoces du développement. Les CS migrent et se divisent de manière concomitante avec la croissance axonale, cette division migratoire est suivie d'une division post-migratoire afin d'établir un ratio 1 :1 avec les axones et les myéliniser en activant, entre autres, la voie de signalisation de l'AMPc. Ce travail vise à analyser in vivo le comportement des CS et à étudier l'impact de la voie Adénylate cyclase/AMPc sur la myélinisation. Dans un 1e temps, nous avons mis en évidence qu'un retard de la division cellulaire provoque l'absence de myélinisation périphérique suite à l'altération de la voie Laminine/AMPc dans les CS. Grâce à des embryons traités à l'aphidicoline (agent pharmacologique bloquant la prolifération cellulaire) à différents intervalles, nous montrons pour la première fois, qu'il existe une fenêtre de temps précise et limitée pendant laquelle les CS doivent impérativement se diviser, lors de leur migration, afin de sécréter la Laminine et déclencher la myélinisation périphérique via la voie AMPc. En parallèle, nous avons analysé le rôle de l'Adénylate Cyclase 6 (AC6) dans la myélinisation périphérique chez le poisson zèbre et la souris. Les poissons knock-down ac6 présentent des défauts de myélinisation périphérique et révèlent un rôle primordial d'AC6 dans la voie de signalisation en aval du récepteur Gpr126 pour stimuler la production d'AMPc. Les résultats obtenus chez le modèle murin confirment le rôle d'AC6 et suggèrent une synergie entre AC6 et AC5, une autre adénylate cyclase, dans ce processus. En effet, les souris AC6 présentent des défauts de myélinisation périphérique fortement aggravés chez les doubles mutants AC5-/-AC6-/-, qui présentent des défauts locomoteurs. Ce travail révèle donc un nouvel acteur de la voie de signalisation de la myélinisation périphérique, AC6 (chez le poisson et la souris) et montre une synergie entre AC5 et AC6.

Schwann cells (SC) are the major myelinating glial cell type found in the peripheral nervous system. They migrate and divide concomitantly with axonal growth, then undergo a post-migration division, allowing them to establish of a 1:1 ratio with the axons. They finally myelinate large caliber axons by activating, among others, the cAMP signaling pathway. This work aims at analyzing in vivo the behavior of SCs and studying the impact of Adenylate cyclase/cAMP activity on myelination.Our results showed that a delayed SC division resulted in the absence of peripheral myelination, due to a significant alteration of the Laminin/cAMP pathway in SCs. Using pharmacological tools to temporally disrupt division, we discovered for the first time that SC have a very precise window of time during which they must divide, during migration, in order to secrete Laminin and trigger peripheral myelination via the cAMP pathway.In parallel, we analyzed the role of Adenylate Cyclase 6 (AC6) in peripheral myelination in zebrafish and mice. ac6 zebrafish morphants showed significant defects in peripheral myelination and our data revealed an important role for AC6 in activating cAMP and allowing SCs to myelinate, downstream of Gpr126 receptor. We observed similar myelination defects in AC6-/- mice and our analysis led us to unravel a synergy between adenylate cyclase isoforms AC5 and AC6 in murine peripheral myelin development. Indeed, AC6-null mice showed defects in peripheral myelination that were further exacerbated in double mutants AC5-/-AC6-/-showing significant locomotor defects. Altogether, our results identified AC6 as a key player in peripheral myelination in zebrafish and in mice and highlighted synergistic effects of AC5 and AC6 in mice.