Régulation de la pathologie Alzheimer par des variants de l’amyloïde-β : des effets toxiques et des opportunités thérapeutiques, dans un modèle murin de l'amyloïdose

Regulation of Alzheimer pathology by amyloid seeds : from toxic effects to therapeutic opportunities, in mouse model of amyloidosis

• Auteur / Autrice : Marina Celestine
• Direction : Marc Dhenain, Anne-Sophie Herard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 02/03/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire des maladies neurodégénératives : mécanismes, thérapies, imagerie (Fontenay-aux-Roses, Hauts-de-Seine)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Claire Paquet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Claire Meissirel, Benoît Delatour, Nicolas Sergeant, Elisabeth Traiffort
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Claire Meissirel, Benoît Delatour

Mots clés

Mots clés contrôlés

Imagerie par résonance magnétique

Réseaux cérébraux

Synapses

Mémoire

Protéine amyloïde bêta

Alzheimer, Maladie d'

Mots clés libres

Maladie d'Alzheimer

Β-Amyloïde

Mutations

Connectivité cérébrale

Mémoire

Synapses

Alzheimer's disease

Β-Amyloid

Mutations

Cerebral connectivity

Memory

Synapses

Résumé

La maladie d'Alzheimer (MA) est caractérisée par l'accumulation cérébrale de peptides β-amyloïdes (Aβ) et de protéine tau mal conformés, ainsi qu' une neuroinflammation excessive et des altérations synaptiques, menant au déclin cognitif. Les mutations dans la séquence de l'Aβ1-42 induisent des variations de sa structure et de ses propriétés biochimiques qui peuvent être délétère (Aβ1-42 -Osaka, Aβosa) ou protectrices (Aβ1-42 -muté, Aβice). L'origine de ces effets variables est, cependant, encore mal connue.Ce travail étudie l'impact fonctionnel à long terme de ces variants sur une cascade d'évènements pathologiques de la MA. Premièrement, nous avons montré qu'à une même concentration, l'inoculation de l'Aβ a des impacts fonctionnels différents dépendant de sa structure primaire. L'inoculation d'AβOSA entraîne de sévères déficits mnésiques et une perte de connectivité cérébrale associés à une perte synaptique, induis par une accélération de la pathologie amyloïde. A l'inverse, l'inoculation de l'Aβice restaure un phénotype normal en préservant la mémoire spatiale, la connectivité cérébrale et la densité synaptique; et en réduisant la pathologie Tau.En conclusion, un unique évènement sporadique peut modifier le décours de la pathologie. Ces travaux suggèrent que l'inoculation de l'Aβ peut avoir un effet régulateur délétère ou protecteur sur la pathologie. Nos données expérimentales mettent en évidence diverses cibles de l'Aβ en fonction de sa séquence primaire, expliquant en partie l'hétérogénéité de la MA. Finalement, en utilisant des variants protecteurs d' Aβ, nous mettons en évidence des mécanismes d'action pouvant être utilisés comme des outils thérapeutiques.

Abstract : Alzheimer's disease (AD) is characterized by intracerebral accumulation of misfolded β-amyloid (Aβ) peptides and Tau along with excessive neuroinflammation and synaptic alteration leading to cognitive decline. Mutations in Aβ1-42 sequence induce differents structures and biochemical properties that can be either deleterious (Aβ1-42 -Osaka, Aβosa) or protective (Aβ1-42 -muté, Aβice). The origin of these different effects is unclear.The current work evaluates the functional impact of these mutated forms on dowstream events of AD. First, we showed that at a same concentration, inoculation of Aβ has different functional impact depending on its primary sequence. Inoculation of AβOSA lead to severe amnestic defects and loss of brain functional connectivity associated with loss of synapses, induced by the accelaration of amyloid pathology. Conversely, the inoculation of Aβice rescues the normal phenotype by preserving spatial memory, brain connectivity and synaptic density; and by reducing Tau pathology.To conclude, a single, sporadic events can modify the time-course of the disease. The current work suggests that Aβ inoculation can have a deleterious or benefical regulator effect on the pathology. Our experimental data outline numerous targets of Aβ depending on its primary sequence, explaining in part the heterogeneity of AD. Finally, by using protective forms of Aβ, we highlight mechanisms of action that can be used as therapeutic tools.