Développement de stratégies bio-analytiques pour l'étude et la détection de formes dégradées d'anticorps monoclonaux thérapeutiques en milieu hospitalier

Development of bio-analytical Strategies to study and detect degraded forms of therapeutic monoclonal Acms in hospital context.

• Auteur / Autrice : Cécile Tardif
• Direction : Claire Smadja, Emmanuel Jaccoulet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 23/10/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes (Orsay, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Galien Paris-Saclay (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 1998-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Chimie (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Catherine Perrin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Rabah Gahoual, Julien Boccard, Marie-Claude Menet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Rabah Gahoual, Julien Boccard

Mots clés

Mots clés contrôlés

Focalisation isoélectrique

Anticorps monoclonaux

Chimiométrie

Mots clés libres

Anticorps monoclonaux thérapeutiques

Focalisation isoélectrique capillaire en image

Contrôle Qualité

Chimiométrie

Attributs de qualité critiques

Contexte hospitalier

Monoclonal Antibodies

Imaged capillary isoelectric focusing

Quality control

Chemometry

Critical quality attributes

Hospital Context

Résumé

Les anticorps monoclonaux (Acms) représentent une part importante des traitements médicamenteux adminitrés dans les hôpitaux, notamment en oncologie. Cependant, ces traitements représentent un risque immunologique élevé en raison de leurs instabilités et des différentes dégradations physicochimiques pouvant survenir lors du processus de préparations et de manipulations à l'hôpital. Le contrôle qualité des produits biopharmaceutiques dans les hôpitaux est d'une importance primordiale pour garantir la sécurité des patients et l'efficacité du traitement. Compte-tenu de la multiplication du nombre de traitements à base d'anticorps monoclonaux commercialisés et prescrits, un contrôle analytique hospitalier pré-libératoire est un véritable défi. Dans un premier temps, une approche associant focalisation isoélectrique capillaire en image (icIEF) et chimiométrie été développée pour permettre l'identification d'Acms en contexte hospitalier. Puis, afin de détecter les traitements partiellement dégradés avant admnistration aux patients, trois anticorps (Infliximab, Pembrolizumab et Pertuzumab) ont été soumis à une étude de dégradations forcées et analysés par iCIEF couplé à la chimiométrie et plusieurs techniques complémentaires et orthogonales. Enfin, l'impact des dégradations forcées sur l'efficacité des traitements a également été étudiée. Les interactions entre l'Infliximab partiellement dégradé et le TNF-α ont été ainsi évaluées.

Monoclonal antibodies (mAbs) are increasingly employed in hospitals particularly, in the field of cancer therapy. However, mAbs treatments represent a high immunological risk due to degradation and instabilities issues that may occur during the compounding process and manipulations at the hospital. Quality control of compounded biopharmaceuticals in hospitals is of paramount importance to ensure patient safety and treatment efficiency (administration of degraded drugs). There is currently no rigorous analytical control in place to ensure the identity and integrity of therapies before patients administration . With an increase in the number of mAb-based medicines being marketed and prescribed, pre-release hospitalanalytical control is becoming a real challenge. First, an approach combining image capillary isoelectric focusing (icIEF) and chemometrics was developed to identify mAbs in the hospital environment. Then, three antibodies (Infliximab, Pembrolizumab, and Pertuzumab) were exposed to a forced degradation study and analyzed by iCIEF and complementary and orthogonal techniques. Finally, the influence of forced degradation on treatment efficiency was investigated. A case study on the interactions between partially degraded Infliximab and TNF-α was conducted and the potential of three analytical techniques has been evaluated.