Développement de nouvelles technologies pour la santé autour de la RMN du Tritium

Development of new technologies for healthcare based on Tritium NMR

• Auteur / Autrice : Maxime Jay
• Direction : Grégory Pieters
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 05/10/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes (Orsay, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Médicaments et technologies pour la santé (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté des sciences d'Orsay
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Chimie (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Lesot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jacques Lebreton, Montserrat Gomez, Isabelle Krimm
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Jacques Lebreton, Montserrat Gomez

Mots clés

Mots clés contrôlés

Imagerie par résonance magnétique à très haut champ

Liaisons carbone-hydrogène

Deutérium

Eau lourde

Traceurs radioactifs

Résonance magnétique nucléaire

Animaux -- Teneur en tritium

Mots clés libres

Tritium

RMN

Marquage isotopique

Deutérium

C-H activation

IRM

Tritium

NMR

Isotopic labelling

Deuterium

C-H activation

MRI

Résumé

Les composés marqués au deutérium et au tritium possèdent de nombreuses applications en chimie (études mécanistiques), dans le secteur de la santé (médicaments deutérés, standards internes pour la quantification MS), dans le développement de nouveaux médicaments (études pharmacocinétiques, test d'affinité de ligand) ou dans le domaine des matériaux (OLEDs, fibre optique). L'objectif de ce travail est de développer de nouvelles applications dans le domaine de la santé pour les composés marqués en utilisant la spectroscopie RMN ²H (deutérium) et ³H (tritium). Cette thèse est divisée en quatre chapitres. Le premier compare la sensibilité relative de la RMN des trois isotopes de l'hydrogène et démontre que les sensibilités du deutérium et du tritium permettent le développement de nouvelles applications. Ensuite, dans un second chapitre, une preuve de concept pour l'utilisation de espions tritiées dans le cadre de la conception de médicaments par la méthode des fragments a été réalisée via l'utilisation du fragment F01 tritié. Le troisième chapitre vise à développer deux technologies d'IRM : la DMI (Deuterium Metabolic Imaging) et la TMI (Tritium Metabolic Imaging). Le principe est ici de suivre le devenir métabolique d'un composé d'intérêt tel que le glucose dans le cadre de la détection de cellules cancéreuses. Enfin, nous avons développé une nouvelle méthodologie pour faciliter l'accès aux composés tritiés et améliorer la sécurité des stratégies de marquage actuelles.

Deuterium and tritium labeled compounds have numerous applications in chemistry (mechanistic studies), in the health sector (deuterated drugs, internal standards for LCMS quantification), in drug discovery (pharmacokinetics studies, binding assays) and in the material field (OLEDs, optic fiber). The aim of this work is to develop new applications in the health sector for labeled compounds using ²H and ³H NMR spectroscopy. This thesis is divided into four chapters. The first one compares the relative NMR sensitivity of the three hydrogen isotopes. It shows that the high sensitivities of deuterium and tritium allows the development of new applications. Then, in a second chapter, a proof of concept for the use of tritiated spies for fragment-based drug design was realized by labeling F01 fragment. The third chapter aims at developing two MRI technologies: DMI (Deuterium Metabolic Imaging) and TMI (Tritium Metabolic Imaging). The principle here is to monitor the metabolic fate of a compound of interest such as glucose to track cancer cells. Finally, we developed a new methodology to facilitate access to tritiated compounds and improve the safety of current labeling strategies.