Micelles clivables par chimie bioorthogonale

Cleavable Micelles Through Bioorthogonal Chemistry

• Auteur / Autrice : Léa Madegard
• Direction : Frédéric Taran, Davide Audisio
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 06/10/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes (Orsay, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Médicaments et technologies pour la santé (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 2020-....) - Institut de chimie des milieux et matériaux de Poitiers (2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté des sciences d'Orsay
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Chimie (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Boris Vauzeilles
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Patrick Saulnier, Cécilia Ménard-Moyon, Line Bourel-Bonnet
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Patrick Saulnier, Cécilia Ménard-Moyon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Sydnones

Médicaments-retard

Chimie bioorthogonale

Micelles

Mots clés libres

Micelles

Chimie bioorthogonale

Libération de médicaments

Iminosydnones

Micelles

Bioorthogonal chemistry

Drug release

Iminosydnones

Résumé

Très récemment, notre équipe a mis en évidence une réaction dite de ligation et coupure entre une famille de composés mésoioniques, les iminosydnones, et les cyclooctynes. Cette réaction bioorthogonale agit selon un processus en deux étapes, une cycloaddition [3+2] suivie d'une rétro DielsAlder, qui génère deux nouveaux composés : un produit de ligation et un produit de coupure. L'objectif de cette thèse a été de développer différentes micelles capables de libérer des composés actifs par chimie bioorthogonale via cette réaction de ligation et de coupure. Une première famille de micelles possédant le motif iminosydnone-urée comme lien clivable a ainsi été mise au point et la libération sur demande de composés antitumoraux sur cellules par destruction de ces micelles a été étudiée. Une seconde famille de micelles construites à partir du motif iminosydnone-aryle a été développée pour permettre la formation de composés actifs par réaction entre le produit de coupure et un composé encapsulé dans les micelles directement sur cellules dans le but de synthétiser le principe actif directement sur le site tumoral.

Very recently, our team has discovered a click and release reaction involving iminosydnones, a family of mesoionic compounds and cyclooctynes. This bioorthogonal reaction operates in a two-step process: a [3+2] cycloaddition followed by a retro Diels-Alder, which generates two new compounds, a click product and a release product. The main goal of this work was to develop different micelles able to release active compounds through bioorthogonal chemistry via this click and release reaction. A first family of micelles featuring the iminosydnone-urea moiety as a cleavable linker was thus developed, and the on-demand release of antitumor compounds onto cells following the destruction of these micelles was studied. A second family of micelles based on the iminosydnone-aryl moiety was developed to enable the formation of active compounds by reaction between the release product and a compound loaded in the micelles directly on cells, with the aim of synthesizing the drug directly at the tumor site.