Composés mésoioniques pour la libération contrôlée de médicaments

Mesoionic compounds for controlled drug release

• Auteur / Autrice : Judith Baudet
• Direction : Frédéric Taran
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 09/01/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Médicaments et technologies pour la santé (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Faculté des sciences d'Orsay
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Chimie (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Dominique Guianvarc'h
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Vincent Aucagne, Cyrille Sabot, Mélanie Ethève-Quelquejeu
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Vincent Aucagne, Cyrille Sabot

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimie click

Acide nucléique peptidique

Cyclisation (chimie)

Chimie bioorthogonale

Mots clés libres

Chimie bioorthogonale

Cycloaddition

Acides nucléiques peptidiques

Mésoionique

Bioorthogonal chemistry

Cycloaddition

Peptide nucleic acid

Mesoionic

Résumé

Récemment, notre laboratoire a développé une réaction bioorthogonale entre des composés mésoioniques, les iminosydnones, et des alcynes tendus. Cette réaction dite de ligation coupure permet la libération contrôlé d'un principe actif par un processus en deux étapes : une cycloaddition [3+2] suivi d'une réaction de rétro Diels-Alder, donnant un produit de ligation et un produit de coupure. L'objectif principal de cette thèse est d'accélérer la cinétique de cette réaction, afin de pouvoir l'utiliser comme outil chémobiologique in vivo. Pour cela, une stratégie de reconnaissance moléculaire impliquant deux brins d'acides nucléiques peptidiques (PNA) complémentaires a été développée lors de cette thèse. L'utilisation de PNAs permet l'augmentation significative de la vitesse de réaction de nos composés, y compris à de faibles concentrations de l'ordre du nM. Une fois la preuve de concept obtenue, des essais de libération de principe actif ainsi que de couplages entre protéines, assistés par le système PNA, ont été développés. Dans une deuxième partie, des essais in cellulo et in vivo pour une application de diagnostic d'une tumeur par imagerie TEP ont été effectués via un système combinant anticorps, PNA et cycloaddition. Enfin dans une dernière partie, une nouvelle voie de synthèse des iminosydnones a été développée. De nouveaux composés d'intérêt ont été obtenus, présentant des cinétiques de cycloaddition atteignant plus de 500 L mol⁻¹ s⁻¹.

Recntly, our laboratory has developed a bioorthogonal reaction between mesoionic compounds, sydnone-imines, and strained alkynes. This click and release reaction allows for controlled release of a compound of interest through a two steps process: a [3+2] cycloaddition followed by a retro Diels-Alder reaction, leading to a click product and a release product. The main objective of this thesis is to accelerate the reaction kinetic so it can be used as a chemical biology tool in vivo. Therefore a molecular recognition strategy relying on complementary peptide nucleic acids (PNA) has been developed. The use of PNA allows for a significant increase of the reaction kinetic of our compounds, including at low concentrations (nM). Once the proof of concept was obtained, the PNA-click and release system was investigated for some drug release experiments. Protein coupling assisted by molecular recognition between PNA strands has been developped as well. In the second part of this thesis, in cellulo and in vivo experiments have been developped with the aim of tumor diagnosis by PET imaging, using a combination of antibody, PNA and click reaction. Finally, a new path of synthesis for new sydnone-imines has been developped. New compounds of interest have been obtained, and with click and release kinetics reaching more than 500 L mol⁻¹ s⁻¹.