Comment l'activité de la zone hippocampique CA2 est modifiée dans un modèle murin du syndrome de délétion 22q11.2

How hippocampal area CA2 activity is altered in a mouse model of the 22q11.2 deletion syndrome

• Auteur / Autrice : Eude Lepicard
• Direction : Rebecca Piskorowski
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 01/12/2023
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de psychiatrie et neurosciences de Paris (2008-....)
• Jury : Président / Présidente : Stéphanie Daumas
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Bénédicte Amilhon, Thibault Collin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jérôme Epsztein, Ute Häussler

Mots clés

Mots clés contrôlés

Carbachol

Syndrome de DiGeorge

Région CA2 de l'hippocampe

Hypothalamus

Hippocampe

Mots clés libres

Hippocampe

Hypothalamus

Région CA2

Noyau supramammillaire

Syndrome de la délétion 22q11.2

Interneurones parvalbumine

Inhibition en feedforward

Carbachol

Hippocampus

Hypothalamus

Area CA2

Supramammillary nucleus

22q11.2 deletion syndrome

Parvalbumin interneurons

Feed-forward inhibition

Carbachol

Résumé

L'hippocampe est une structure cérébrale crucialement impliquée dans l'apprentissage et la mémoire. La région CA2 a été montrée comme contribuant à des fonctions hippocampiques spécifiques telles que la mémoire sociale. Des études récentes ont démontré que l'activité de la région CA2 peut être contrôlée par les projections à longue distance du noyau supramammillaire (SuM). Le SuM est une région hypothalamique connue pour être active lors des interactions sociales nouvelles, et ses connexions à longue distance avec la région CA2 de l'hippocampe ont été décrites comme très actives pendant de telles interactions sociales nouvelles. Ces entrées sont uniquement glutamatergiques et forment des synapses avec les interneurones (IN) et les neurones pyramidaux (NP) de la région CA2. Cette découverte est extrêmement pertinente pour les maladies psychiatriques, car plusieurs études post-mortem ont décrit une perte spécifique des IN exprimant la parvalbumine (PV) dans la région CA2. De plus, en utilisant un modèle murin du syndrome de la délétion 22q11.2 (SD), une délétion chromosomique spontanée qui confère un risque de 30 % de diagnostic de schizophrénie, des études ont montré que les IN PV de la région CA2 sont réduites en nombre, et les NP de la CA2 ont des propriétés intrinsèques altérées. De plus, il a été signalé que les NP de la CA2 dans ce modèle de souris sont hyperpolarisés en raison d'une régulation à la hausse du canal TREK1, ce qui rend impossible la génération de potentiels d'action après l'induction de la plasticité inhibitrice des IN de cette région, comme cela se produit normalement. De plus, la mémoire sociale de ces souris est fortement altérée. Par conséquent, des informations sur le mécanisme gouvernant les connexions du cerveau à la région CA2 en utilisant les IN locaux pour contrôler et façonner l'activité dans la région CA2 dans un modèle mutin du SD 22q11.2 sont nécessaires pour mieux comprendre la perte de mémoire sociale dans cette neuropathologie. Pour aborder ces questions, nous avons combiné l'histologie, la pharmacologie, l'électrophysiologie et l'optogénétique sur des tranches hippocampiques aiguës de lignées de souris génétiquement modifiées. Nous avons utilisé des souris LgDel, un modèle murin du SD 22q11.2. Tout d'abord, nous avons reconstruit la morphologie des PN de la CA2. Nos résultats indiquent une réduction du nombre de dendrites apicales et une diminution de la longueur dendritique totale chez les souris SD 22q11.2. Ensuite, nous nous sommes concentrés sur la connexion du SuM à la région CA2. Nous avons constaté que l'intégrité des axones à longue portée du SuM est intacte et son excitation directe vers les NP de la CA2 est préservée. Néanmoins, nous avons décrit une importante diminution de l'inhibition alimentée en même temps qu'une réduction de la densité des IN PV chez les souris LgDel. En enregistrant directement sur les IN de la CA2, nous avons observé une capacité réduite à soutenir des taux de décharge élevés et une tendance à une excitation réduite par l'entrée du SuM. Enfin, nous avons souhaité examiner l'effet des entrées septales cholinergiques en appliquant le cholinergique agoniste carbachol dans la région CA2. Nous avons constaté que la dépolarisation des PN de la CA2 est altérée par leur hyperpolarisation du potentiel de repos chez les souris LgDel, de sorte qu'une seule partie réduite des cellules génère des salves de potentiels d'action (PA). La réduction de l'inhibition dans la région n'a pas affecté les propriétés de la salve de PA, qui sont restées inchangées chez les souris LgDel.

The hippocampus is a brain structure critically involved in learning and memory. Area CA2 has been shown to contribute to specific hippocampal functions such as social memory. Recent studies have demonstrated that area CA2 activity can be controlled by supramammillary nucleus (SuM) long-range projections. The SuM is a hypothalamic region that is known to be active during novel social interactions and there long-range connection with the hippocampal area CA2 have been described as very active during novel social interactions. These inputs are only glutamatergic and form synapses with interneurons (INs) and pyramidal neurons (PNs) in area CA2. This finding is extremely relevant for psychiatric disease because several post-mortem studies have described a CA2-specific loss of parvalbumin-expressing cells in area CA2. Furthermore, using a mouse model of the 22q11.2 deletion syndrome (DS), a spontaneous chromosomal deletion that confers a 30% chance of schizophrenia diagnosis, studies has found that area CA2 parvalbumin cells are reduced in number, and CA2 PNs have altered intrinsic properties. Furthermore, CA2 PNs in his mouse model have been reported to be hyperpolarized due to an up-regulation of TREK1 channel leading to the impossibility to firing APs after induction of the inhibitory plasticity of interneurons in this area as normally. furthermore, social memory of these mice is strongly impaired. Therefore, information regarding the mechanism governing inputs of the brain to area CA2 using the local inhibitory interneurons to control and shape activity in area CA2 in a 22q11.2 DS is required to better understand the loss of social memory in this neuropathology. To address these questions, we combined histology, pharmacology, electrophysiology and optogenetics on acute hippocampal slices from genetically-engineered mouse lines. We used LgDel mice, a mouse model of the 22q11.2 DS. Firstly, we reconstructed CA2 PNs morphology. Our findings indicate a reduction in the number of apical dendrites and a decrease in the total dendritic length in 22q11.2 DS mice. Next, we focused on SuM to area CA2 connection. We found the integrity of long-range axons of the SuM is intact and his direct excitation to CA2 PNsis untouched. Nevertheless, we described an important decrease of the feedforward inhibition (FFI) et the same time a reduced density of PV INs in the LgDel mice. By recording directly on CA2 INs, we observed a reduced capacity to sustain high firing rates and a trend towards reduced SuM input excitation. Finally, we wanted to look at the cholinergic septum inputs effect by application of the cholinergic agonist carbachol in area CA2. We found that CA2 PNs depolarization is altered by their hyperpolarization of resting membrane potential in LgDel and therefore only a reduced part of cells undergoes fire bursts of action potentials (APs). The reduction of inhibitory drive in the area did not affect properties of the burst that was unchanged in LgDel mice.