Apprentissage faiblement supervisé pour le profilage immunitaire à partir d'images de tissu numérisé de carcinome hépatocellulaire

Weakly supervised learning for immune profiling from hepatocellular carcinoma digital slides

• Auteur / Autrice : Qinghe Zeng
• Direction : Nicolas Loménie, Julien Calderaro
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Intelligence artificielle et décision
• Date : Soutenance le 03/11/2023
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Informatique, télécommunications et électronique de Paris (1992-...)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'Informatique Paris Descartes (Paris ; 1998-....)
• Jury : Président / Présidente : Nataliya Sokolovska
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Florence Renaud
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Henning Müller, Luca Di Tommaso

Mots clés

Mots clés contrôlés

Marqueurs biologiques

Résistance à l'immunothérapie

Immunothérapie

Carcinome hépatocellulaire

Apprentissage profond

Intelligence artificielle en médecine

Mots clés libres

Intelligence artificielle

Apprentissage profond

Supervision faible

Immunothérapie

Biomarqueur

Pathologie

Carcinome hépatocellulaire

Artificial intelligence

Deep learning

Weak supervision

Immunotherapy

Biomarker

Pathology

Hepatocellular carcinoma

Résumé

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est l'une des principales causes de décès par cancer dans le monde. Les patients à un stade avancé ne peuvent bénéficier d'un traitement curatif et l'immunothérapie est une approche thérapeutique prometteuse pour améliorer leur pronostic clinique. Cependant, tous les patients ne bénéficient pas de l'immunothérapie, et l'identification des répondeurs potentiels est donc une question clinique essentielle. Il a été démontré que plusieurs signatures géniques liées à l'immunité permettaient de prédire la sensibilité à l'immunothérapie, mais leur utilisation dans le cadre d'une gestion clinique régulière reste très difficile. Étant donné que les lames histologiques sont disponibles pour le diagnostic de routine et l'estimation du pronostic, la prédiction de l'expression de ces signatures géniques à l'aide de l'intelligence artificielle promet d'être une alternative rapide et peu coûteuse. Dans cette thèse, nous étudions les méthodes d'apprentissage profond avec une supervision faible pour prédire les profils immunitaires associés à la réponse au traitement à partir de diapositives numériques. Nous avons d'abord conçu un flux de travail d'apprentissage profond pour classer les patients présentant une surexpression des signatures géniques liées à la sensibilité à l'immunothérapie. Les résultats de notre validation de principe ont montré que le modèle d'apprentissage profond faiblement supervisé est capable de prédire l'activation de ces signatures géniques directement à partir de la pathologie et les régions prédictives mises en évidence par le modèle ont été observées comme étant enrichies dans des populations de cellules immunitaires spécifiques. Ce flux de travail a été étendu à la prédiction de diverses populations de cellules immunitaires et stromales afin d'étudier leur corrélation avec ces signatures géniques. Nous avons modifié le flux de travail pour prédire l'expression génique de la signature ABRS, qui permet de prédire la sensibilité à l'atezolizumab, un médicament d'immunothérapie, en association avec le bevacizumab, l'une des normes de soins actuelles pour le CHC avancé. Nos expériences ont montré que la prédiction du modèle de régression faiblement supervisé est en bonne corrélation avec le score ABRS et est capable de prédire la sensibilité chez les patients traités. Nous avons également développé un pipeline innovant pour la validation in situ de la prédiction par apprentissage profond en utilisant la transcriptomique spatiale. Les méthodes que nous proposons sont très prometteuses pour l'utilisation de l'intelligence artificielle afin de développer des biomarqueurs basés sur l'image pour l'immunothérapie.

Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the leading causes of cancer deaths worldwide. Advanced-stage patients are not amenable to curative treatment, and immunotherapy is a promising therapeutic approach to improve their clinical prognosis. However, not all patients benefit from immunotherapy, and therefore identifying potential responders is a key clinical issue. Several immune-related gene signatures have been shown to predict the sensitivity to immunotherapy, but their use in regular clinical management remains very challenging. Since histological slides are available for routine diagnosis and prognosis estimation, predicting the expression of these gene signatures with the help of artificial intelligence promises to be a fast and inexpensive alternative. In this thesis, we investigate deep learning methods with weak supervision to predict the immune profiles associated with treatment response from digital slides. We first designed a deep learning workflow for classifying the patients with overexpression of gene signatures related to immunotherapy sensitivity. Our proof-of-concept results have shown that the weakly supervised deep learning model is able to predict the activation of these gene signatures directly from pathology and the predictive regions highlighted by the model were observed to be enriched in specific immune cell populations. This workflow was further extended to the prediction of various immune and stromal cell populations to investigate their correlation with these gene signatures. We modified the workflow to predict the gene expression of ABRS signature which is predictive of sensitivity to immunotherapy drug atezolizumab in combination with bevacizumab, one of the current standards of care for advanced HCC. Our experiments have shown that the prediction of the weakly supervised regression model correlates well with the ABRS-score and is able to predict the sensitivity in treated patients. We have also developed an innovative pipeline for in situ validation of the deep learning prediction using spatial transcriptomics. Our proposed methods show great promise for the use of artificial intelligence to develop image-based biomarkers for immunotherapy.