Stimulation ultrasonore transcrânienne en psychiatrie : de l’étude de la sécurité et de la précision à la première évaluation clinique dans la dépression résistante au traitement

Transcranial ultrasound stimulation in psychiatry : from safety and accuracy assessments to first clinical evaluation in treatment-resistant depression

• Auteur / Autrice : David Attali
• Direction : Jean-François Aubry
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 21/12/2023
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Langevin-Ondes et images (Paris ; 1997-....)
• Jury : Président / Présidente : Julien de Rosny
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Dominique Januel, Marion Plaze
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Cécile Baron, Josselin Houenou

Mots clés

Mots clés contrôlés

Résistance aux substances

thérapie

Trouble dépressif

Cerveau -- Stimulation

Tractographie

Ultrasons en médecine

Mots clés libres

Stimulation transcrânienne par ultrasons

Ultrasons focalisés

Sécurité des ultrasons

Neuromodulation

Stimulation cérébrale non-invasive

Dépression pharmacorésistante

Cortex cingulaire antérieur subgénual

Tractographie

Essai clinique

Trancranial ultrasound stimulation

Focused ultrasound

Ultrasound safety

Neuromodulation

Non-invasive brain stimulation

Treatment-resistant depression

Subgenual anterior cingulate cortex

Tractography

Clinical trial

Résumé

Les épisodes dépressifs caractérisés sont les troubles mentaux les plus fréquents dans le monde, avec une prévalence vie-entière de 20 %. Malgré des progrès récents dans le traitement pharmacologique de la dépression, les effets thérapeutiques des antidépresseurs ont un délai d'action de plusieurs semaines et environ un tiers des patients ne répondent pas suffisamment à ces médicaments. La dépression pharmacorésistante (TRD pour 'Treatment-Resistant Depression') est associée à un risque accru de chronicité, de morbidité et de suicide et représente un enjeu majeur de santé publique. La recherche de nouvelles thérapeutiques rapidement efficaces est primordiale. Le cortex cingulaire antérieur subgénual (sgACC) est décrit comme le centre des réseaux cérébraux impliqués dans les troubles de l'humeur. La neuromodulation de cette région cérébrale profonde pourrait être une stratégie de premier choix dans la prise en charge du TRD mais n'était jusqu'à présent possible qu'avec une implantation d'électrodes intracérébrales associée à un risque neurochirurgical important et donc limitée à un faible nombre de patients. La stimulation transcrânienne par ultrasons (TUS) représente une avancée technologique de premier plan dans le domaine de la médecine et des neurosciences. Cette technique permet pour la première fois de stimuler de façon ciblée, précise et non-invasive les structures cérébrales profondes, telles que le sgACC. Ce manuscrit aborde dans un premier temps les deux défis qui ont dû être relevés avant de pouvoir envisager l'utilisation de la TUS en psychiatrie : le défi de garantir l'innocuité de cette technique et celui de sa précision. En effet, la délivrance d'ultrasons focalisés s'accompagne de potentiels risques mécaniques et thermiques. La TUS étant par ailleurs une technique récente, il n'existe à ce jour aucune norme ou recommandation la concernant. Pour estimer ces risques, nous présentons un modèle analytique estimant la transmission acoustique maximale à travers le crâne, ainsi qu'une méthode numérique, validée expérimentalement, d'estimation des élévations de température induites par les ultrasons. Les risques mécaniques et thermiques de 27 études publiées utilisant la TUS chez l'humain sont ensuite analysés à l'aide de cette méthode. Les résultats de cette analyse rétrospective éclairent sur la multitude de paramètres à prendre en compte lors de l'évaluation de ces risques. Concernant le second défi, nous analysons rétrospectivement la précision de 10 études publiées de TUS ayant ciblé des régions cérébrales profondes chez l'humain, et estimons que seuls 51% des ciblages ont été effectifs, c'est-à-dire accompagnés de la délivrance sur la cible d'une intensité acoustique significative. Nous démontrons également qu'avec l'utilisation de lentilles acoustiques - une technologie disruptive de correction des aberrations induites par le crâne, développée par le laboratoire - ces ciblages auraient systématiquement été effectifs. Nous présentons enfin les résultats préliminaires d'une étude pilote sur le TRD. Notre dispositif de TUS est conforme à des indices de sécurité mécanique et thermique stricts et prudents recommandés pour l'échographie. Des lentilles acoustiques personnalisées ont permis un ciblage précis des faisceaux de matière blanche du sgACC impliqués dans le TRD. Les premières données de faisabilité, de sécurité d'emploi et d'efficacité d'un protocole intensif de 5 jours de TUS chez 5 patients souffrant d'un TRD sévère sont encourageantes, avec l'absence de tout évènement indésirable grave et des scores de sévérité de la dépression diminuant progressivement au fil des jours de traitement. En cas de confirmation d'effets thérapeutiques rapides et marqués, et du profil d'innocuité de la technique, la stimulation transcrânienne par ultrasons pourrait voir ses indications en psychiatrie, addictologie et neurologie se multiplier ces prochaines années, au bénéfice des patients.

Depression is a major public health problem, with a lifetime prevalence of around 20%. Despite recent advances in the pharmacological treatment of major depressive disorder, the therapeutic effects of most antidepressant drugs have a delay in onset of action of several weeks and about one third of all patients do not respond sufficiently to antidepressant drugs, leading to illness chronicity, reduced quality of life, and a higher risk for suicide. The challenge of treatment-resistant depression and the need for fast-acting treatments therefore remains a top priority in psychiatry. The subgenual anterior cingulate cortex (sgACC) is described as a critical hub for mood disorders. Deep brain stimulation targeted to the sgACC appears to be a first-choice strategy in the treatment of TRD, but until now was only possible with implanted electrodes with important risks associated to the neurosurgical procedure and therefore limited to a small number of patients. Transcranial ultrasound stimulation represents a breakthrough technological advance in medicine and neuroscience. For the first time, this technique allows targeted, precise and non-invasive neuromodulation of deep brain regions such as the sgACC. The work presented in this manuscript highlights two challenges that need to be addressed to introduce the use of TUS in psychiatry. The first challenge is to ensure the safety of TUS. Focused ultrasound is associated with potential mechanical and thermal risks. Furthermore, TUS being a recent development, there are no standards or recommendations for use to date. To estimate these risks, we present an analytical model that estimates the maximum acoustic transmission through the skull. Additionally, we report the results of an optimized and experimentally validated method for estimating numerically the thermal risks. This method was then used to conduct a retrospective analysis of the mechanical and thermal risks in 27 human TUS studies. The results shed light on the multitude of parameters that need to be considered when assessing these risks when designing a human study. The second challenge addressed in this manuscript is the precision of ultrasound stimulation. We retrospectively analyzed the precision of 10 TUS studies targeting deep brain regions and estimated that only 51% of the stimulations were effective, i.e., associated with the delivery at the target of a significant acoustic intensity. We also estimated that with the use of acoustic lenses - a disruptive technology developed and patented by the laboratory to correct skull-induced aberrations -, such targeting would have been systematically effective. Finally, we report preliminary results of a pilot study on treatment-resistant depression. Our TUS device was designed to meet the challenges of both safety and precision. The TUS device complied with strict and conservative mechanical and thermal safety indices recommended for diagnostic ultrasound. The accuracy of the targeting relied on the use of personalized acoustic lenses. In this pilot study, the targeting of the sgACC was adjusted based on diffusion magnetic resonance images to target the subgenual fiber bundles involved in depression. To respond to the therapeutic urgency of severe depressive episodes, the treatment was designed to be intensive: 5 sessions per day for 5 days. Five subjects suffering from a severe, drug-resistant depressive episode were enrolled in this pilot study. No serious adverse event was reported and a progressive decrease in depression severity scores over the days of treatment was observed. The feasibility, safety and efficacy data are thus encouraging. If the rapid and pronounced therapeutic effects of TUS and the safety profile of the technique are confirmed, its indications in psychiatry, addiction and neurology are expected to bloom in the coming years, to the benefit of patients.