Analyse multi-échelle de la mécanique de l'actine ramifiée.

Multi-scale analysis of the mechanics of branched actin material.

• Auteur / Autrice : Magid Badaoui
• Direction : Serge Dmitrieff
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physique
• Date : Soutenance le 24/11/2023
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physique en Île-de-France (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Jacques Monod (Paris ; 1997-....)
• Jury : Président / Présidente : Olivia Du Roure
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Serge Dmitrieff, Olivia Du Roure, Ulrich S. Schwarz, Verena Ruprecht, Alphée Michelot, Andrew Callan-Jones
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Ulrich S. Schwarz, Verena Ruprecht

Mots clés

Mots clés contrôlés

Polymérisation

Actine

Biophysique

Mots clés libres

Biophysique

Actine

Polymérisation

Réseau

Mécanique

Simulations

Information

Dimensionnalité

Réduction

Biophysics

Actin

Polymerization

Network

Mechanics

Simulations

Information

Dimensionality

Reduction

Résumé

La polymérisation de filaments d'actine contre une membrane peut générer des forces importantes entraînant l'endocytose chez la levure ou la formation de lamellipodes à l'extrémité de cellules motiles comme les kératocytes. Cette polymérisation est thermodynamiquement favorable car l'ajout d'un monomère s'accompagne d'une diminution du potentiel chimique. Cependant, la croissance du filament ralentie lorsqu'une contrainte lui est opposée, évaluant la force de décrochage à quelques pN. Si ce schéma est bien établi pour un filament unique, il n'est pas évident de le transposer à un réseau composé de centaines de filaments comme le lamellipodium. Plus généralement, comprendre l'émergence de caractéristiques à grande échelle à partir des propriétés moléculaires reste un défi majeur en biologie. Ainsi, l'objectif global de cette thèse est d'étudier l'émergence des propriétés mécaniques de l'actine ramifiée d'un point de vue numérique, théorique et statistique. Pour ce faire, nous nous appuyons sur des simulations numériques de réseaux à grande échelle dans lesquelles les caractéristiques macroscopiques peuvent être mesurées. Dans la première partie de notre travail, nous utilisons des simulations stochastiques (dynamique de Langevin) pour créer des réseaux ramifiés en croissance soumis à une contrainte mécanique externe, imitant ainsi la résistance de la matrice extracellulaire. Précisément, nous étudions comment les propriétés stationnaires du système sont déterminées à la fois par la force de décrochage et par la contrainte. Pour un réseau de filaments avec une force de décrochage infinie, la vitesse de croissance présente un maximum lorsque la contrainte tend vers zéro et diminue ensuite comme une loi de puissance de la contrainte. Une théorie mécanique des réseaux ramifiés fondée sur l'enchevêtrement des filaments s'accorde sur cette loi de puissance. La valeur maximale à faible contrainte peut être expliquée par la traînée du réseau, qui devient ici le principal facteur déterminant. Par l'étude de filaments plus réalistes nous montrons qu'il existe un seuil de force de décrochage à partir duquel le mouvement est possible. Ce seuil est proportionnel à la contrainte externe. Enfin, pour mieux comprendre le régime de faible contrainte, nous avons étudié les réseaux à croissance libre et avons montré qu'ils s'adaptent d'eux-mêmes en ralentissant et en devenant plus denses. Dans la deuxième partie, nous cherchons à quantifier l'information qui peut être obtenue à partir de statistiques réalisées sur de nombreuses simulations. Plus précisément, nous cherchons à identifier les combinaisons de paramètres (e.g. rigidité de l'actine, longueur du filament) qui influencent le plus les observables de notre système ramifié (e.g. densité, module d'Young). Afin de les identifier, nous appliquons des outils issus de la théorie de l'information aux statistiques générées par nos simulations, ces dernières ayant été répétées en appliquant de petites modifications aux paramètres. Sur la base de travaux antérieurs sur la dynamique des microtubules, nous avons calculé la matrice d'information de Fisher (MIF) associée qui permet de quantifier la dépendance observable-paramètre. En supposant que chaque observables suit localement une distribution normale, et grâce à une meilleure utilisation des statistiques de simulation, nous avons pu obtenir un calcul plus efficace de la MIF. L'analyse des vecteurs et valeurs propres de la MIF fournit une hiérarchie de modes de sensibilité dans l'espace des paramètres. Ces modes peuvent être interprétés géométriquement comme les directions pour lesquelles les caractéristiques du réseau sont le plus influencées par les paramètres. Ainsi, nous avons caractérisé notre système branché avec ses principaux modes de sensibilité, correspondant à une dimension effective de notre système, dont la valeur, deux, a été confirmée à l'aide de modèles analytiques.

Polymerization of actin filaments against membranes can generate significant forces, leading to endocytosis in yeast or to the formation of lamellipodium protrusions at the leading edge of motiles cells like keratocytes. This polymerization is thermodynamically favorable, as the addition of a monomer is accompanied by a decrease in chemical potential. However, filament growth slows down when a stress opposes its growth, with a stall force of a few pN. While this picture is well established for a single filament, it is not clear how it translates to a network of hundreds of filaments like the lamellipodium. More generally, understanding the emergence of large-scale characteristics from molecular properties remains a major challenge in biology. Thus, the overall aim of this thesis is to understand the emergence of the mechanical properties of branched actin from a numerical, theoretical and statistical point of view. To achieve this, we rely on numerical simulations of large-scale networks in which macroscopic characteristics can be measured. In the first part of our work, we use stochastic simulations (Langevin dynamics) to create growing branched networks subjected to external mechanical stress, mimicking the resistance of the extracellular matrix. Specifically, we investigate on how stationary properties of the system are determined by both stall force and stress. For a network made of filaments with an infinite stall force, the growth velocity exhibits a maximum when the stress tends towards zero and then decreases as a power law of the stress. A mechanical theory of branched networks based on filaments entanglement agrees with this power law. The maximum value at low stress can be explained by the drag of the network, which becomes the main determining factor here. By studying more realistic filaments, we show that there is a stall force threshold above which movement is possible. This threshold is proportional to the external stress. Finally, to better understand the low-stress regime, we studied free-growing networks and showed that they self-adapt by slowing down and densifying. In the second part, we aim at quantify the information that can be obtained from statistics carried out on numerous simulations. More specifically, we seek to identify the combinations of parameters (e.g. actin stiffness, filament length) that most influence the observables of our branched system (e.g. density). To identify them, we apply tools from information theory to the statistics generated by our simulations, which have been repeated by applying small modifications to the parameters. Based on previous work on microtubule dynamics, we have calculated the associated Fisher information matrix (FIM), which quantifies the observable-parameter dependence. By assuming that each observable locally follows a normal distribution, and by a better use of simulation statistics, we were able to obtain a more efficient calculation of the FIM. Analysis of the eigenvectors and eigenvalues of the FIM provides a hierarchy of sensitivity modes in the parameter space, which can be interpreted geometrically as the direction in which network characteristics can be most influenced by the parameters. Thus, we characterize our branched system with its main sensitivity modes, corresponding to an effective dimension of our system. We find that this system has two effective dimensions, which has been confirmed using analytical models.