Nouvelles méthodes intégrées pour la détection de l'hypertension pulmonaire

Novel integrated methods for the detection of pulmonary hypertension

• Auteur / Autrice : Constance Gardy Verdonk
• Direction : Patrick Nataf
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Imageries
• Date : Soutenance le 07/12/2023
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de recherche vasculaire translationnelle (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Ariel Cohen
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Myriam Amsallem, François Haddad
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Ariel Cohen, Claire Bouleti

Mots clés

Mots clés contrôlés

Insuffisance tricuspidienne

Échocardiographie

Diagnostic

Hypertension artérielle pulmonaire

Mots clés libres

Hypertension pulmonaire

Echographie cardiaque

Insuffisance tricuspide

Physiologie

Pulmonary hypertension

Transthoracic echocardiography

Tricuspide regurgitation

Physiology

Résumé

L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est déterminante dans la prise en charge et le pronostic des patients en insuffisance cardiaque. Son caractère mixte, pré- ou post capillaire ainsi que sa réversibilité permettent de définir le parcours du patient vers un traitement médical seul, l'assistance ou la transplantation. Le diagnostic d'HTAP repose sur une pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) au cathétérisme cardiaque droit de plus de 20mmHG. Examen peu accessible et invasif, il est aussi souvent nécessaire de le répéter pour le suivi au long cours des patients. L'objectif de ce travail a été de développer de nouveaux outils intégrés pour la détection de l'hypertension pulmonaire basés sur des paramètres recueillis en échographie cardiaque transthoracique (ETT). Nous avons commencé par étudier la corrélation entre l'HTAP, redéfinie en 2022, et la pression capillaire (Pcap) sur de larges bases de données et nous avons analysé la concordance de la Pcap avec la pression de l'oreillette droite (POD). Au sein d'une population suivie à Stanford University pour une insuffisance cardiaque (n= 406 patients), et d'une autre en pré transplantation cardiaque (banque de données United Network for Organ Sharing (UNOS), n = 31,324 patients), nous avons établi une sensibilité de 96,5 % et une spécificité de 70 % du nouveau seuil pour une Pcap élevée avec un taux de vrais positifs de 88,36 %. En utilisant l'analyse ROC, la pression télésystolique du VD et la pression artérielle pulmonaire systolique (PAPs) estimées avaient une c-statistique de 0,96 et 0,86 respectivement (p=0,0027) pour une Pcap élevée. Nous avons observé une concordance diastolique significative entre la Pcap et la POD avec 48% de concordance à pression normale et 29% de concordance à pression élevée. Une discordance Pcap normale-POD élevée a été constatée chez 5 % des patients, et une discordance Pcap élevée-POD normale chez 18 % d'entre eux. Comme le montre notre étude, en raison de la concordance diastolique, l'élévation de la POD est fréquente en présence d'une Pcap élevée. Cette concordance explique la meilleure performance de la PAPs. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés au flux de insuffisance tricuspide (IT) sur lequel repose principalement le diagnostic échographique d'HTAP. Dans environ 30% des cas ce flux évalué par ETT est incomplet, biaisant la mesure de la PAPs. En lien avec l'équipe du Pr. Marsden à Stanford, nous avons mis au point une modélisation mathématique basé sur la physiologie permettant d'interpoler la pression systolique maximale (Pmax) à partir du flux d'IT. Notre étude a abouti à deux résultats principaux : 1/ la forme du flux d'IT n'était pas parabolique et il existait une variabilité significative de l'asymétrie du flux. Et 2/ l'interpolation polynomiale cubique, utilisant les phases d'éjection isovolumiques ou précoces, permettait une interpolation fiable de la pression artérielle pulmonaire systolique (PAPS). Davantage mises en oeuvre, les méthodes d'interpolation peuvent fournir un outil de contrôle de qualité pour l'estimation de la PAPS. Enfin, reposant sur la richesse des informations extraites des mesures du flux tricuspide, nous avons étudié la corrélation entre les paramètres du flux d'IT normalisés sur la durée RR, i.e. la durée totale de la régurgitation, la durée de la période de pré éjection, la durée des temps de relaxation isovolumique, avec le pronostic des patients (taux de survie, absence de ré hospitalisation, BNP) et étudié leur reproductibilité dans le suivi longitudinal. En conclusion, nous avons bâti les bases physiologiques d'un outil d'évaluation de l'HTAP sur le flux de régurgitation tricuspide dans sa globalité, mettant à profit une collaboration entre physiologie et modélisation mathématique. Ceci ouvre la voie à une automatisation intelligente de l'interprétation du flux d'IT dans l'HTAP.

Pulmonary arterial hypertension (PAH) plays a critical role in the management and prognosis of patients with heart failure. Its mixed nature, either pre- or post-capillary, along with its reversibility, defines the patient's path toward medical treatment, assistance, or transplantation. The diagnosis of PAH is based on a mean pulmonary artery pressure (mPAP) measured during right heart catheterization that exceeds 20 mmHg. This invasive and less accessible procedure often needs to be repeated for long-term patient monitoring. The objective of this study was to develop a new integrated method for detecting pulmonary hypertension based on parameters collected through transthoracic echocardiography (TTE). The research began by studying the correlation between PAH, redefined in 2022, and capillary pressure (Pcap) using extensive databases. Concordance between Pcap and right atrial pressure (RAP) was also analyzed. Within a population being followed at Stanford University for heart failure (n=406 patients) and another population listed for heart transplantation (United Network for Organ Sharing (UNOS) database, n=31,324 patients), the new threshold for PAH was established with a sensitivity of 96.5% and specificity of 70% for elevated Pcap, resulting in a true positive rate of 88.36%. Using ROC analysis, right ventricular systolic pressure and estimated pulmonary artery systolic pressure (PAPs) had c-statistics of 0.96 and 0.86 respectively (p=0.0027) for elevated Pcap. A significant diastolic concordance was observed between Pcap and RAP, with 48% concordance at normal pressure and 29% concordance at elevated pressure. Discordance between normal Pcap and elevated RAP was found in 5% of patients, and discordance between elevated Pcap and normal RAP in 18%. The study demonstrated that due to diastolic concordance, RAP often increases in the presence of elevated Pcap, explaining the better performance of PAPs.The study then delved into the tricuspid regurgitation flow, which is the cornerstone of echocardiographic diagnosis of PAH. In approximately 30% of cases, this flow assessed by TTE is incomplete, affecting the accuracy of measurement of PAPs. Collaborating with Prof. Marsden's team at Stanford, a mathematical model based on physiology was developed to interpolate the maximum systolic pressure (Pmax) from the tricuspid regurgitation flow (TR). The study produced two main findings: 1/ The shape of the TR flow was not parabolic, and there was significant variability in flow asymmetry. And 2/ Cubic polynomial interpolation, using isovolumic or early ejection phases, allowed reliable interpolation of pulmonary artery systolic pressure (PAPS). With further implementation, interpolation methods could serve as a quality control tool for PAPS estimation. Lastly, based on the wealth of information extracted from tricuspid flow measurements, the correlation between normalized TR flow parameters over the RR interval (total regurgitation duration, pre-ejection period duration, isovolumic relaxation time) and patient prognosis (survival rate, absence of rehospitalization, BNP levels) was studied, along with their longitudinal reproducibility. In conclusion, this study established the physiological foundations of an evaluation tool for PAH based on TR flow in its entirety, leveraging collaboration between physiology and mathematical modeling. This paves the way for intelligent physiology-based automation of interpreting TR flow in PAH.