Rôle pronostique et physiopathologique de la dipeptidyl peptidase 3 circulante au cours de l'insuffisance circulatoire

Prognostic and pathophysiological roles of circulating dipeptidyl peptidase 3 during circulatory failure

• Auteur / Autrice : Adrien Picod
• Direction : Alexandre Mebazaa, Feriel Azibani
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biothérapies et biotechnologies
• Date : Soutenance le 28/11/2023
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Marqueurs cardiovasculaires en situation de stress (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Lara Zafrani
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Bruno Levy
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pierre Asfar, Juliette Hadchouel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Système rénine-angiotensine

Catécholamines

Perfusion rénale

Insuffisance rénale aiguë

Insuffisance circulatoire aiguë

Dipeptidylpeptidase III

Mots clés libres

Dipeptidyl peptidase 3

Insuffisance circulatoire

Insuffisance rénale aiguë

Débit sanguin rénal

Catécholamines

Système rénine-angiotensine-aldostérone

Dipeptidyl peptidase 3

Circulatory failure

Acute kidney injury

Renal blood flow

Catecholamines

Renin-angiotensin-aldosterone system

Résumé

Introduction : L'insuffisance circulatoire est une cause fréquente d'admission en réanimation, associée à une mortalité importante. Des travaux antérieurs ont démontré l'association entre une concentration de dipeptidyl peptidase 3 circulante (cDPP3) élevée et le pronostic à court terme des patients en insuffisance circulatoire. Nous avons fait l'hypothèse que cDPP3 jouait un rôle pathologique dans la genèse et/ou l'entretien de l'insuffisance circulatoire via son activité de clivage de peptides bioactifs, tels que les angiotensines et les enképhalines. Méthodes : Deux approches ont été utilisées : 1. Sur le plan clinique, l'association entre cDPP3 et le pronostic a été analysée dans des populations de patients souffrant d'insuffisance circulatoire. 2. Sur le plan physiopathologique, les perturbations de l'hémodynamique systémique et rénale induites par cDPP3 ont été investiguées chez la souris. La relation entre les perturbations observées et la modulation du système rénine-angiotensine-aldostérone a été examinée. Résultats : L'analyse des cohortes de patients a permis de confirmer l'association entre cDPP3 et le pronostic à court terme de l'insuffisance circulatoire. Dans la cohorte FROG-ICU, une association similaire entre concentration élevée de cDPP3 à l'inclusion et mortalité à J28 a été observée au cours du choc septique, cardiogénique, ou hémorragique. Dans la cohorte issue de l'essai ACCOST-HH, une concentration élevée de cDPP3 à l'inclusion était également associée à la mortalité à J30, à la durée du support cardiovasculaire ainsi qu'au recours à l'épuration extra-rénale ou à la ventilation mécanique invasive. Les patients chez qui la concentration de cDPP3 restait élevée à H72 avaient le plus mauvais pronostic. En comparaison, les patients ayant une concentration initialement haute mais décroissante de cDPP3 avaient une mortalité significativement réduite, comparable à celle des patients chez qui cDPP3 restait bas. Les patients dont la concentration de cDPP3 restait basse ou s'abaissait à H72 nécessitaient moins de supports d'organes. Chez la souris, l'administration de DPP3 purifié est associée à une augmentation significative du débit sanguin rénal alors que la pression artérielle n'est que peu affectée. L'administration de DPP3 était associée à une diminution significative des concentrations circulantes d'angiotensine II, III et IV en comparaison au contrôle. Une expérience de prétraitement par le valsartan a confirmé que l'effet rénovasculaire de DPP3 était secondaire à la diminution de la stimulation d'AT1R. L'administration de DPP3 était associée à une augmentation des concentrations circulantes de catécholamines endogènes. Une expérience de blocage adrénergique par le labétalol a démontré que ce relargage de catécholamines endogènes expliquait le maintien de la pression artérielle après administration de DPP3. Conclusion : Ces résultats confirment la valeur pronostique de cDPP3 et confortent l'hypothèse d'un rôle pathologique de cDPP3 au cours de l'insuffisance circulatoire, via son activité de clivage des angiotensines. L'effet rénovasculaire suggère également l'implication de cDPP3 dans la genèse de la dysfonction rénale associée à l'insuffisance circulatoire. L'inhibition de cDPP3 pourrait ainsi constituer une stratégie thérapeutique au cours de l'insuffisance circulatoire et devra faire l'objet d'investigations complémentaires.

Introduction: Circulatory failure is a frequent cause of admission to the intensive care unit and is associated with significant mortality. Previous research has demonstrated the association between elevated circulating dipeptidyl peptidase 3 (cDPP3) concentration and the short-term prognosis of patients with circulatory failure We hypothesized that cDPP3 plays a pathological role in the development and/or maintenance of circulatory failure through its ability to cleave bioactive peptides such as angiotensins or enkephalins. Methods: Two approaches were used: 1. On a clinical level, the association between cDPP3 and prognosis was analyzed in circulatory failure cohorts. 2. On a pathophysiological level, the hemodynamics changes induced by DPP3 in mice and the relation between the observed effects and renin-angiotensin system modulation were investigated. Results: Analyses of patient cohorts confirmed the association between cDPP3 and short-term prognosis in circulatory insufficiency. In the FROG-ICU cohort, a similar association between elevated cDPP3 concentration at inclusion and 28-day mortality was observed in septic, cardiogenic, or hemorrhagic shock. In the ACCOST-HH trial cohort, a high cDPP3 concentration at inclusion was also associated with 30-day mortality, duration of cardiovascular support, and the need for renal replacement therapy or invasive mechanical ventilation. Patients with persistently high cDPP3 concentrations at H72 had the poorest prognosis. In contrast, patients with initially high but decreasing cDPP3 concentrations had significantly reduced mortality, comparable to those with persistently low cDPP3 concentration. Patients with persistently low or decreasing cDPP3 levels at H72 required less organ support. In mice, administration of purified DPP3 was associated with a significant increase in renal blood flow, while blood pressure was minimally affected. DPP3 administration was associated with a significant decrease in circulating concentrations of angiotensin II, III, and IV, compared to control. A pretreatment experiment with valsartan confirmed that the renovascular effect of DPP3 was secondary to reduced AT1R stimulation. DPP3 administration was associated with increased circulating endogenous catecholamines. Adrenergic blockade by labetalol demonstrated that DPP3-induced release of endogenous catecholamines is responsible for blood pressure maintenance. Conclusion: These results confirm the prognostic value of cDPP3 and support the hypothesis of a pathological role for cDPP3 in circulatory failure through its angiotensin-cleaving activity. The renovascular effect observed also suggests the involvement of cDPP3 in the development of circulatory failure-associated acute kidney injury. Inhibition of cDPP3 may thus represent a therapeutic strategy and warrants further investigation.