L'analyse Bayésienne décisionnelle pour le design d'essais cliniques dans le contexte de fièvres hémorragiques virales

Bayesian decision analysis to design clinical trials in the context of viral hemorrhagic fevers

• Auteur / Autrice : Drifa Belhadi
• Direction : France Mentré, Cédric Laouénan
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biostatistiques et biomathématiques
• Date : Soutenance le 18/12/2023
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Pierre Louis de santé publique : épidémiologie et sciences de l'information biomédicale (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Infection, anti-microbien, modélisation, évolution (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Laura Richert
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marie Jaspard, Jacques Bénichou
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Laura Richert, Olivier Robineau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Études cliniques

Fièvres hémorragiques

Maladie à virus Ebola

Statistique bayésienne

Mots clés libres

Bayesian decision analysis

Essai clinique

Maladie à virus Ebola

Fièvre hémorragiques virales

Erreur de type I

Taille d'échantillon

Bayesian decision analysis

Clinical trial

Ebola virus disease

Viral hemorrhagic fevers

Type I error

Sample size

Résumé

Les fièvres hémorragiques virales (FHVs) sont des maladies souvent associées à des taux de mortalités élevés et des épidémies difficiles à prédire, ce qui entraine des difficultés à conduire des essais cliniques méthodologiquement forts (tel qu'un essai contrôlé randomisé). Or il est nécessaire d'évaluer de nouveaux traitements contre les FHVs. Du fait d'un seuil de significativité statistique très conservateur (seuil de 5%), les investigateurs doivent faire face à des nombres réduits de patients inclus impactant la puissance statistique de l'essai. Ainsi, dans le contexte de FHV, où les taux de mortalité sont élevés et peu de traitements efficaces disponibles, une erreur de type I de 5% peut ne pas être appropriée, voire même soulever des questions éthiques. La 'Bayesian Decision Analysis' (BDA) est une méthode permettant d'incorporer le fardeau de la maladie et les préférences patients lors du design des essais cliniques. En effet, cette méthode permet de prendre en compte le contexte de la maladie afin de calculer un nombre de sujets nécessaires et une erreur de type I optimaux à un essai clinique pour une maladie donnée. Nous avons voulu adapter la méthodologie de la BDA afin de pouvoir l'utiliser dans le contexte des FHVs. Pour cela, étant donné que le taux de mortalité est le critère de jugement généralement le plus utilisé dans ce contexte, nous avons adapté la méthodologie à des essais cliniques avec un critère de jugement binaire. Ce travail permet d'obtenir les tailles d'échantillon et erreurs de type I optimales pour un essai randomisé à 2 bras selon plusieurs paramètres à pré-spécifier dont la sévérité de maladie, la taille de la population cible et l'effet attendu du traitement. Nous avons ensuite illustré cette méthodologie dans le contexte des FHVs et notamment de la maladie à virus Ebola. Pour cela, nous avons d'abord conduit une revue systématique afin de récolter, pour chaque FHV, les nombres de cas, mortalité, traitements et séquelles reportés dans la littérature ainsi que sur les sites de l'OMS et du CDC. Nous avons ensuite appliqué les chiffres et hypothèses de la maladie à virus Ebola dans notre méthodologie BDA en prenant le taux de mortalité comme critère de jugement. Nous avons trouvé que pour un essai 2 bras à taille d'échantillon fixe, les erreurs de type I et les tailles d'échantillon optimales peuvent varier grandement selon la taille de la population cible et les taux de létalité de la maladie. Ce travail permet d'apporter un nouvel outil aux futurs chercheurs souhaitant évaluer un nouveau traitement, notamment pour des maladies très mortelles avec peu de traitements disponibles, tels que les FHVs.

Viral hemorrhagic fevers (VHFs) are often associated with high mortality rates and unpredictable outbreaks, leading to difficulties to conduct methodologically strong clinical trials (such as a randomized controlled trial). As very few therapeutic options are available against VHFs, new experimental drugs need to be assessed. Due to a conservative statistical significance threshold (5% threshold), investigators face reduced numbers of included patients with an impact on the statistical power of the trial. Therefore, in the context of VHF, with high mortality rates and few effective therapies available, a 5% type I error may not be appropriate and may raise ethical questions. The Bayesian Decision Analysis (BDA) is a method that incorporate the burden of disease and patient preferences when designing a clinical trial. It allows taking into account the context of the disease to calculate optimal sample size and type I error for a clinical trial in a given disease context. As the mortality rate is the most commonly used outcome in our context, we extended the BDA framework to clinical trials with a binary outcome, specifically those targeting VHF therapeutics. Finally, this work allows obtaining optimal values of sample size and type I error for a two-arm randomized clinical trial given several parameters to pre-specify including the severity of the disease, the size of the target population and the expected treatment effect. We illustrated this methodology in the context of VHFs, more particularly Ebola virus disease. We conducted a systematic review to retrieve, for each VHF, the number of cases, mortality, treatments and sequelaes reported in the literature and in the WHO and CDC websites. Then we applied Ebola's numbers and hypotheses to our BDA framework with the mortality rate as primary outcome. For a two-arm fixed-sample clinical trial, we found that optimal type I errors and sample sizes vary greatly given the size of the target population and the severity of the disease. Through this BDA adaptation, we provide a new tool to researchers for designing clinical trials with a binary primary outcome to assess therapeutic options, which can be particularly useful for diseases with high mortality rates and few therapies available.