Systèmes de délivrance pour le traitement et le diagnostic des maladies inflammatoires

Delivery systems for treatment and diagnosis of inflammatory diseases

• Auteur / Autrice : Alena Libánská
• Direction : Daniel Scherman, Tomáš Etrych
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biothérapies et biotechnologies
• Date : Soutenance le 15/09/2023
• Etablissement(s) : Université Paris Cité en cotutelle avec Technical University of chemistry and technology (Prague)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de Technologies Chimiques et Biologiques pour la Santé (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Radek Cibulka
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Kateřina Vávrová, Yohann Corvis, Pavla Jendelová
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Florence Apparailly, Milan Urban

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dexaméthasone

Solutions de polymère

Anti-inflammatoires

Polyarthrite rhumatoïde

Mots clés libres

Polyarthrite rhumatoïde

Anti-inflammatoire

Conjugués polymériques

Dexaméthasone

Pharmacocinétique

Libération de médicament sensible au pH

Rheumatoid arthritis

Anti-inflammatory

Polymeric conjugates

Dexamethasone

Pharmacokinetics

PH sensitive drug release

Résumé

Les maladies inflammatoires chroniques, telles que la polyarthrite rhumatoïde, ont un important impact socio-économique négatif et sont très répandues dans le monde moderne. Récemment, les médicaments polymériques de taille nanométrique ont démontré un potentiel prometteur en tant que prochaine génération de médicaments anti-inflammatoires. Dans notre travail, nous avons développé des conjugués polymériques sensibles aux stimuli de pH à base de copolymères biocompatibles et hautement solubles dans l'eau associés à l'anti-inflammatoire dexaméthasone. Ils ont été conçus pour une circulation sanguine prolongée, une accumulation accrue aux sites inflammatoires, une libération du médicament spécifique au niveau des articulations inflammatoires et finalement une élimination du polymère par filtration rénale. La taille hydrodynamique du nanomédicament polymère-dexaméthasone a été optimisée pour prolonger sa circulation sanguine, tout en maintenant la filtration rénale du support polymérique après la libération du médicament dans les tissus inflammatoires. La nouvelle stratégie de synthèse a permis d'ajuster la liaison covalente du médicament sensible au pH, pour permettre une libération systémique minimale du médicament et une libération rapide du médicament dans les articulations inflammatoires. La pharmacocinétique hautement améliorée du nanomatériau polymère a été vérifiée in vivo à l'aide d'une imagerie fluorescente non invasive dans des modèles murins d'arthrite chronique disséminée et d'arthrite localisée. Surtout, contrairement à la dexaméthasone libre, les nanomédicaments polymériques ont diminué l'inflammation des articulations et les lésions osseuses induites par l'arthrite à un schéma posologique réduit, correspondant à la moitié de la dose recommandée pour une utilisation à long terme chez l'homme. Ces découvertes démontrent que ces nanomédicaments polymère-dexaméthasone ont le potentiel de devenir une thérapie prometteuse pour les maladies inflammatoires chroniques avec une efficacité élevée et des effets secondaires réduits.

Chronic inflammatory diseases, such as rheumatoid arthritis, have a significant negative socio-economic impact and are highly prevalent in the modern world. Recently, nano-sized polymer therapeutics have demonstrated promising potential as the next generation of anti-inflammatory nanomedicines. In my work, we successfully developed the stimuli-sensitive polymer conjugates based on the covalent binding of the anti-inflammatory drug dexamethasone to various biocompatible and highly water-soluble copolymers. The polymer conjugates were tailored for prolonged blood circulation, enhanced inflammatory site accumulation, site-specific drug release, and subsequent elimination of the carrier via urine excretion. The hydrodynamic size of the polymer-dexamethasone nanomedicine was optimized to prolong its blood circulation while maintaining the renal filtration of the polymer carrier after drug release in inflamed tissue. The novel synthetic strategy allowed adjusting the pH-sensitive drug attachment to enable minimal systemic drug release and rapid drug activation in the acidic environment of affected joints. The highly improved pharmacokinetics of the polymer nanomaterial was demonstrated in vivo using non-invasive fluorescent imaging in mouse models of dissipated chronic arthritis and single-joint arthritis. Importantly, unlike free dexamethasone, the polymer nanomedicines were able to decrease joint inflammation and arthritis-induced bone damage at a reduced dosing regimen, which corresponds to half of the dose recommended for long-term use in humans. These findings demonstrate that the proposed new polymer-dexamethasone nanomedicines have the potential to become a promising therapy for chronic inflammatory diseases with high effectivity and reduced side effects.