Toxicité vésicale aiguë après exposition aux rayonnements ionisants chez les patients atteints d'un cancer de la prostate : place de l'immunité & nouvelles thérapies

Acute bladder toxicity after ionizing radiation exposure in prostate cancer patients : the role of immunity & new therapies

• Auteur / Autrice : Carole Helissey
• Direction : Sabine François, Cyrus Chargari
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Oncogenèse
• Date : Soutenance le 27/06/2023
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Structure de recherche : France. Institut de recherche biomédicale des armées
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de recherche biomédicale des armées. Département des effets biologiques des rayonnements
• Jury : Président / Présidente : Philippe Maingon
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurent Brureau, Christophe Hennequin, Cecile Vicier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christine Linard, Christophe Massard

Mots clés

Mots clés contrôlés

Vésicules extracellulaires

Macrophages

Cellules stromales mésenchymateuses

Fibrose

Cystite

Radiothérapie -- Complications (médecine)

Mots clés libres

Radiothérapie

Cystite radique

Fibrose

Cellules souches mésenchymateuses

Macrophages

Milieu conditionné

Vésicules extracellulaires

Qualité de vie

Radiotherapy

Radiation cystitis

Fibrosis

Stem cells therapy

Macrophages

Conditioned medium

Extracellular vesicles

Quality of life

Résumé

La radiothérapie est une thérapeutique majeure des tumeurs pelviennes. Celle-ci, responsable d'effets indésirables vésicaux, nommés Cystite Radique (CR), affecte la qualité de vie des patients. La CR constitue un défi pour les cliniciens et chercheurs, car sa physiopathologie est mal comprise et les thérapeutiques disponibles pour la traiter ont une efficacité limitée. Pour comprendre sa physiopathologie, nous avons évalué l'évolution de population immunitaire et les variations de sécrétion des biomarqueurs d'inflammation et de remodelage au cours d'une irradiation pelvienne. Nos premiers résultats ont démontré une polarisation précoce des macrophages, en faveur du phénotype M2 et une augmentation de la sécrétion des protéines HGF, MCSF, MIP-1A sériques et urinaires. De plus, nous avons prouvé que l'élévation précoce de la protéine MCSF était corrélée à la détérioration de la qualité de vie des patients. En utilisant la capacité de réparation tissulaire des vésicules extracellulaires et du milieu conditionné issus des cellules souches mésenchymateuses, nous avons démontré leur action de prévention de la CR en ciblant 3 étapes clés : fibrose, inflammation et dommages vasculaires. Notre travail, basé sur une corrélation des symptômes et des marqueurs biologiques, est le premier à avoir démontré le potentiel thérapeutique des thérapies acellulaires pour cette pathologie très invalidante.

Radiotherapy is a major treatment for pelvic tumours. It is responsible of bladder side effects, known as Radiation Cystitis (RC), and affects the quality of life of patients. RC is a challenge for clinicians and researchers, as its pathophysiology is poorly understood and the therapies available have limited effectiveness. To understand its pathophysiology, we evaluated the evolution of the immune population and the variations in the secretion of biomarkers of inflammation and remodelling during pelvic irradiation. Our first results showed an early polarisation of macrophages, in favour of the M2 phenotype, and an increase in the secretion of serum and urine HGF, MCSF, MIP-1A proteins. Furthermore, we demonstrated that early elevation of MCSF protein was correlated with deterioration of patients' quality of life. Using the tissue repair capacity of extracellular vesicles and conditioned medium from mesenchymal stem cells, we demonstrated their action in preventing CR by targeting 3 key steps: fibrosis, inflammation and vascular damage. Our work, based on a correlation of symptoms and biological markers, is the first to have demonstrated the therapeutic potential of acellular therapies for this very debilitating disease.