Thèse soutenue

Microbulles échogènes pour le traitement ciblé des maladies thrombotiques

FR  |  
EN
Auteur / Autrice : Louise Fournier
Direction : Cédric Chauvierre
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Interface chimie-biologie
Date : Soutenance le 24/03/2023
Etablissement(s) : Université Paris Cité
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de recherche vasculaire translationnelle (Paris ; 2014-....)
Jury : Examinateurs / Examinatrices : Isabelle Margaill, Mikaël Mazighi, Chantal Pichon
Rapporteurs / Rapporteuses : Paolo Decuzzi, Sharon Lori Bridal

Résumé

FR  |  
EN

Les maladies thrombotiques telles que les Accidents Vasculaires Cérébraux (AVC), l'athérosclérose ou les infarctus du myocarde font partie des maladies cardiovasculaires, première cause de mortalité dans le monde. Ces pathologies sont la conséquence de facteurs génétiques mais aussi environnementaux qui ne cesseront d'avoir un impact avec le vieillissement de la population mondiale. Les traitements actuels sont efficaces pour désassembler le maillage de fibrine entourant les caillots sanguins grâce à l'Activateur tissulaire de Plasminogène (tPA), mais sont limités par le temps de prise en charge (moins de 4,5 heures) et leur injection systémique conduit à des dommages collatéraux (neurotoxicité, hémorragies collatérales). L'objectif de ces travaux de recherche est de développer une approche originale permettant la délivrance du tPA sur le lieu de l'accident thrombotique, afin de surmonter les divers effets secondaires potentiellement mortels des traitements cliniques actuels. Ainsi, nous avons développé des microbulles (MBs) fonctionnalisées permettant le transport ciblé du tPA pour un traitement efficace des maladies thrombotiques. Les MBs sont déjà largement utilisées en tant qu'agent de contraste pour l'imagerie ultrasonore et possèdent un potentiel thérapeutique pour la destruction mécanique du caillot par sonothrombolyse. Ainsi, après l'étude approfondie des multiples applications des MBs, nous avons développé une méthode de synthèse originale pour la synthèse de MBs biocompatibles à coque polymère par cavitation acoustique. Leur propriété ciblante repose sur l'incorporation du fucoïdane dans la coque, ce dernier ayant une affinité nanomolaire pour les P-sélectines, biomarqueur spécifique des accidents thrombotiques. Suite à la validation de l'incorporation du tPA, leur caractérisation complète a permis l'accomplissement d'une preuve de concept sur un modèle d'AVC chez la souris. Ces MBs fonctionnalisées ont démontré l'efficacité de la délivrance thérapeutique ciblée sans générer d'effets secondaires délétères, à dose thérapeutique réduite. Ce travail ouvre ainsi des perspectives ambitieuses pour le développement des MBs pour le traitement ciblé et le diagnostic moléculaire des maladies thrombotiques.