Développement et validation de l'imagerie par résonance magnétique quantitative dans la stéatohépatite métabolique chez la souris

Development and validation of quantitative magnetic resonance imaging (MRI) of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD)

• Auteur / Autrice : Meryem Khalfallah
• Direction : Bernard Van Beers
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Imageries
• Date : Soutenance le 20/02/2023
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche sur l'inflammation (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Emmanuel Barbier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Najat Salameh
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Emmanuel Barbier, Luis Marti-Bonmati

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladie du foie gras non-alcoolique (NAFLD)

Spectroscopie

Élastographie par résonance magnétique

Imagerie par résonance magnétique

Fibrose

Foie

Stéatose hépatique

Stéatose hépatique non alcoolique

Mots clés libres

Foie

Imagerie par résonance magnétique

Élastographie par résonance magnétique

Spectroscopie de diffusion temporelle

Stéatose hépatique non-alcoolique

Stéatohépatite

Liver

Magnetic resonance imaging

Magnetic resonance elastography

Temporal diffusion spectroscopy

Nonalcoholic fatty liver disease

Steatohepatitis

Résumé

La stéatose hépatique non-alcoolique (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) est devenue la forme la plus courante de maladie hépatique chronique. Traditionnellement, on considère que la NAFLD comprend deux sous-groupes, la stéatose hépatique non-alcoolique (non-alcoholic fatty liver, NAFL) et un sous-groupe inflammatoire progressif, appelé stéatohépatite non-alcoolique (non-alcoholic steatohepatitis, NASH), qui peut évoluer vers la fibrose, la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire. Outre cette classification, la fibrose est actuellement reconnue comme le principal facteur pronostique de la NAFLD. L'évaluation de la sévérité de la NAFLD nécessite une analyse histopathologique, obtenue après biopsie hépatique qui est une procédure invasive avec une variabilité d'échantillonnage et une reproductibilité inter et intra-opérateur modérée. L'imagerie par résonance magnétique (IRM) quantitative peut être utilisée comme une méthode alternative non-invasive pour évaluer la NAFLD. Dans la première partie de ce travail de thèse, la valeur diagnostique de plusieurs paramètres IRM quantitatifs a été évaluée dans des modèles murins de NAFLD en corrélant les données d'IRM avec une analyse histologique hépatique détaillée. Les paramètres d'IRM comprenaient des paramètres viscoélastiques multi-fréquentiels obtenus avec l'élastographie par résonance magnétique (ERM), les mesures de fractions de graisse en densité de protons (proton density fat fraction, PDFF) et l'estimation du temps de relaxation T1. Dans la deuxième partie du travail, une nouvelle séquence IRM de spectroscopie de diffusion temporelle avec imagerie écho-planaire à gradients oscillant (OGSE-EPI) a été mise en œuvre et validée dans des fantômes et des souris pour mieux caractériser la NAFLD. Les résultats de la première étude chez la souris ont montré que les paramètres viscoélastiques en ERM, particulièrement le module de perte, étaient fortement corrélés à la fibrose hépatique, et dans une moindre mesure à l'inflammation. Aucun paramètre viscoélastique n'était corrélé à la ballonisation hépatocytaire, une caractéristique histopathologique importante de la NASH. La performance diagnostique des paramètres d'ERM était modérée pour le diagnostic de la NASH et élevée pour le diagnostic d'une fibrose significative. Les résultats ont également confirmé la PDFF comme biomarqueur de la stéatose hépatique. De plus, les valeurs de T1 étaient corrélées avec la fibrose et l'inflammation. Cependant, les mesures de T1 étaient affectées par la stéatose hépatique. Cette influence n'a été que partiellement corrigée en utilisant deux modèles bi-compartimentaux différents sans échange eau-graisse. Les résultats de la deuxième partie du travail ont montré que les coefficients de diffusion apparents (ADC) changeaient avec l'échelle spatiale explorée (c'est-à-dire avec la fréquence d'oscillation utilisée). Les valeurs de l'ADC étaient principalement influencées par la stéatose hépatique à de petites échelles spatiales, par l'inflammation et le ballonnisation à des échelles intermédiaires et par la fibrose à des échelles plus grandes. En conclusion, ce travail d'IRM multiparamétrique quantitative avec cartographie hépatique en ERM, PDFF et T1 dans des modèles murins de NAFLD a montré l'intérêt des paramètres quantitatifs d'IRM pour évaluer la sévérité de la NAFLD. La spectroscopie de diffusion temporelle pourrait également être un outil prometteur pour évaluer les caractéristiques histologiques de la NAFLD, en particulier la ballonisation des hépatocytes.

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) has emerged as the most common form of chronic liver diseases. Traditionally, NAFLD includes two subgroups, nonalcoholic fatty liver (NAFL) and a progressive inflammatory subgroup, called nonalcoholic steatohepatitis (NASH), which can progress to fibrosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Besides this classification, fibrosis is currently recognized as the main prognostic factor of NAFLD. Assessing NAFLD severity requires liver histological analysis, obtained after liver biopsy which is an invasive procedure with sampling variability and moderate inter and intra-operator reproducibility. Quantitative magnetic resonance imaging (MRI) may be used as a non-invasive alternative for assessing NAFLD. In the first part of this work, the diagnostic value of several quantitative MRI parameters has been assessed in mice models of NAFLD by correlating the MRI data with detailed hepatic histological analysis. The MRI parameters included multifrequency visco-elastic parameters obtained with MR elastography, proton density fat fractions (PDFF) and T1 relaxation times. In the second part of the work, a novel temporal diffusion spectroscopy MRI sequence with oscillating gradient spin echo-echo planar imaging (OGSE-EPI) has been implemented and validated in phantoms and mice to further characterize NAFLD with quantitative MRI. The results of the first mice study showed that the MRE visco-elastic parameters, and particularly the loss modulus, were highly correlated with hepatic fibrosis, and to a lesser degree with inflammation. None of the visco-elastic parameters was correlated with hepatocyte ballooning, an important histopathological feature of NASH. The diagnostic performance of MRE derived parameters was moderate for diagnosing NASH and high for diagnosing significant fibrosis. The results also confirmed PDFF as biomarker of hepatic steatosis. Moreover, the T1 values correlated with fibrosis and inflammation. However, the T1 measurements were affected by hepatic steatosis. This influence was only partially corrected by using two different two-compartment water-fat no-exchange models. The results of the second part of the work showed that the apparent diffusion coefficients (ADC) changed with probed spatial scale (i.e with used oscillating frequency). ADC values were mainly influenced by liver steatosis at small spatial scales, by inflammation and ballooning at intermediate scales, and by fibrosis at larger scales. In conclusion, this work of quantitative multiparametric MRI with MRE, PDFF and T1 mapping in mice models of NAFLD showed the value of quantitative MRI parameters for assessing NAFLD severity. Temporal diffusion spectroscopy might also be a promising tool for assessing the histological features of NAFLD, particularly hepatocyte ballooning.