Récepteurs P2X4 microgliaux dans la douleur neuropathique et les comorbidités associées chez les mâles et les femelles

Microglial P2X4 receptors in neuropathic pain and associated comorbidities in males and females

• Auteur / Autrice : Damien Gilabert
• Direction : Lauriane Ulmann
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 23/03/2023
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Génomique Fonctionnelle (Montpellier)
• Jury : Président / Présidente : Florence Perrin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Rémy Schlichter, Anne Roumier
• DOI : 10.70675/4710b78cz1482z4458z9d5fz4a3579dba54e

Mots clés

Mots clés contrôlés

Biologie cellulaire

Récepteurs purinergiques P2X

Microglie

Analgésie

Mots clés libres

Biologie cellulaire

Comportement

Douleur

P2x

Microglies

Pain

Behavior

Cell biology

Microglia

P2x

Résumé

Les récepteurs purinergiques P2X4 sont impliqués dans l'hyperexcitabilité spinale au cours de la douleur neuropathique. Chez les mâles, il a été décrit que leur activation par l'ATP dans la microglie spinale réactive conduit à une libération autocrine de BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor), responsable du développement d'une hyperexcitabilité et d'une hyperalgésie. Cependant, des études récentes suggèrent qu'une voie indépendante de P2X4 est développée chez les femelles. De plus, la douleur neuropathique est associée à des comorbidités chroniques telles que l'anxiété et la dépression potentiellement dus à la microglie et aux récepteurs P2X4. Les objectifs de cette étude sont 1/de déterminer si le P2X4 microglial est impliqué dans la douleur neuropathique chez la femelle 2/dans quelle mesure P2X4 est impliqué dans les comorbidités associées à la douleur neuropathique.Nous utilisons un modèle une neuropathie sur des souris WT, P2X4KO, P2X4KI et des souris invalidées spécifiquement pour P2X4 dans la microglie (Cx3Cr1CreERT2 x P2X4flox/flox et Sall1CreERT2 x P2X4flox/flox) ou en inhibant des voies spécifiques dépendantes de P2X4 avec des outils pharmacologiques.Nos résultats indiquent une expression de novo de P2X4 dans la microglie spinale similaire chez les souris mâles et femelles qui est corrélée avec une hyperalgésie mécanique induite par la neuropathie. La délétion génétique ou l'inhibition pharmacologique de P2X4 inversent également l'hyperalgésie chez les deux sexes. Alors que les souris WT neuropathiques des deux sexes développent des comportements anxiodépressifs, les souris invalidées pour P2X4 ne présentent pas de telles comorbidités.P2X4 dans la microglie spinale est nécessaire pour l'hyperalgésie mécanique induite par la neuropathie chez les deux sexes. Nos résultats indiquent également que P2X4 est potentiellement impliqués dans le développement des comorbidités psychiatriques associées.

P2X4 purinergic receptors are involved in spinal hyperexcitability during neuropathic pain. In males, it has been described that their activation by ATP in spinal reactive microglia leads to an autocrine release of BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor), responsible for the development of a hyperexcitability and a hyperalgesia. However, recent studies suggest that a P2X4-independent pathway is developed in females. Moreover, neuropathic pain is associated with chronic comorbidities such as anxiety and depression-like states that have been suggested to be due to microglia and P2X4 receptors. The aims of this study are 1/to determine whether microglial P2X4 is involved in neuropathic pain in female 2/in which extent P2X4 is involved in neuropathic pain associated comorbidities.We perform neuropathy using WT, P2X4KO, P2X4KI and specific microglial P2X4 invalidated mice (Cx3Cr1CreERT2 x P2X4flox/flox et Sall1CreERT2 x P2X4flox/flox) or inhibit specific P2X4 dependent pathway with pharmacological tools.Our results indicate a similar de novo expression of P2X4 in spinal microglia in male and female mice that is correlated with the neuropathy-induced mechanical hyperalgesia. The genetic deletion or the pharmacological inhibition of P2X4 also reverse hyperalgesia in both sexes. Whereas WT mice of both genders develop chronic anxio-depressive behaviors, P2X4 invalidated mice do not present such comorbidities.P2X4 in spinal microglia is required for the neuropathy-induced mechanical hyperalgesia in both sexes. Our results also indicate that P2X4 are potentially involved in the development of associated psychiatric comorbidities.