Stratégie de formulation de nouvelles molécules comme formes orales dans le processus de recherche et développement pharmaceutique

Formulation strategy of new molecules as oral dosage forms in drug research and development process

• Auteur / Autrice : Mohamed Haitham Ayad
• Direction : Tahmer Sharkawi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences des procédés des matériaux et bioproduits
• Date : Soutenance le 14/02/2023
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale GAIA Biodiversité, agriculture, alimentation, environnement, terre, eau (Montpellier ; 2015-...)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Charles Gerhardt (Montpellier ; 2006-....)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Legrand
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Audrey Tourrette, Pierre Tchoreloff

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimie pharmaceutique

Médicaments -- Solubilité

Formulation (génie chimique)

Mots clés libres

Formulation

Formes orales solides

Solubilité

Formes à libération modifiée

Formulation

Oral solid dosage forms

Solubility

Modified release dosage forms

Résumé

L'objectif de ce travail de recherche est d'introduire quelques orientations stratégiques pour une stratégie rationnelle de développement de nouvelles molécules sous forme galénique orale. Cette stratégie est basée sur une bonne compréhension scientifique des principes déterminante la biodisponibilité orale. Par conséquent, le choix de la technologie de formulation deviendra moins empirique et plus méthodique.Certains outils spécifiques, tels que les arbres de décision et les équations régissantes les phénomènes étudiés, sont développés pour guider les galénistes dans leurs choix techniques et aider à la prise de décision lors du développement de la formulation. Les contraintes industrielles, telles que l'augmentation de la productivité de la recherche pharmaceutique, seront également prises en compte dans le développement de ces outils. Ce travail de recherche a commencé par comprendre l'état de l'art actuel de la science de formulation. Une revue complète de la littérature a permis de comprendre les défis techniques rencontrés par les scientifiques de la formulation et les approches utilisées pour les surmonter. La faible biodisponibilité a été identifiée comme l'un des défis majeurs en raison de la faible solubilité et/ou de la faible perméabilité de nombreuses nouvelles molécules. De plus, le ratio de candidats médicaments peu solubles et/ou peu perméables dans le pipeline clinique est en constante augmentation (Benet et al., 2006). Bien que plusieurs technologies innovantes aient été développées pour pallier la faible biodisponibilité, notamment lorsqu'elle résulte d'une faible solubilité, le choix de la technologie la plus appropriée pour un candidat particulier est plutôt empirique. Ainsi, ce travail de recherche a tenté de comprendre l'origine d'une mauvaise biodisponibilité et l'accent a été mis sur le rôle d'une mauvaise solubilité. Sur la base de cette compréhension, une stratégie de formulation rationnelle est proposée comme guide pour les phases précliniques et cliniques précoces.Ce travail de recherche a été publié dans une revue pharmaceutique « Drug Delivery ». (Ayad, 2014)L'un des objectifs de ce travail de recherche était le développement de la formulation d'une nouvelle molécule extrêmement peu soluble (ADX71943). Le choix de la dispersion solide comme technologie de formulation a permis une amélioration significative de la biodisponibilité en atteignant le niveau de concentration systémique de médicament requis pour soutenir l'étude toxicologique. Cela a constitué un exemple concret pour l'application de la stratégie de formulation proposée pour la formulation d’une nouvelle molécule.Ce travail de recherche a été publié dans la revue pharmaceutique « Drug Development and Industrial Pharmacy ». (Ayad et al., 2012)Une partie supplémentaire de ce travail de recherche a porté sur un problème spécifique de certaines molécules à demi-vie très courte.Souvent, une formulation à libération prolongée est proposée comme une extension de gamme d'un médicament existant, dans le cadre de la stratégie de gestion du cycle de vie d’un médicament (Thombre, 2005). Dans un cas spécifique de ce travail de recherche, une formulation à libération prolongée était nécessaire pour obtenir un effet pharmacologique ciblé pour une nouvelle molécule, le dipraglurant (ADX48621), dans une étude clinique de phase II. Deux technologies de formulation (micro granules et comprimé matriciel) ont été évaluées. Compte tenu des données cliniques limitées sur cette nouvelle molécule, des tests précliniques préliminaires de ces formulations à libération prolongée ont été appliqués avec une corrélation in vitro-in vivo réussite.Ce travail a été déposé en tant que demande de brevet d'invention (WO2013186311 A1). Les différentes composantes de ce travail de recherche donnent une base théorique scientifique pour choisir une stratégie de formulation appropriée pour une nouvelle molécule.

The aim of this research work is to introduce some strategic guidance to a rational formulation development strategy of new molecules as oral dosage forms, based on a sound scientific understanding of the principles and factors determining the oral bioavailability. Consequently, the choice of formulation technology will become less empirical and more methodical.Some specific tools, such as decision trees and equations governing the studied phenomena, are developed to guide formulation scientists in their technical choices and aid in the decision-making process during formulation development. The industrial constraints, such as increasing the productivity of pharmaceutical research, will be also considered in the development of these tools.The research work started by understanding the current state of the art of Formulation Science. A comprehensive review of literature allowed understanding the technical challenges faced by formulation scientists and the approaches used to overcome them.The poor bioavailability was identified as one of the major challenges due to poor solubility and/or poor permeability of many new molecules. Furthermore, the ratio of poorly soluble and/or poorly permeable drug candidates in the clinical pipeline is in a constant increase (Benet et al., 2006).Although several innovative technologies have been developed to overcome the poor bioavailability, especially when it is the result of poor solubility, the choice of the most appropriate technology for a specific drug candidate is rather empirical. Thus, this research work tried to understand the origin of poor bioavailability and emphasis was laid on the role of poor solubility in bioavailability. Based on this understanding, a rational formulation strategy is proposed as guidance for preclinical and early clinical phases.This research work was published in a Peer-Reviewed pharmaceutical journal “Drug Delivery”. (Ayad, 2014)One of the objectives of this research work was the formulation development of an extremely poor soluble new molecule (ADX71943).The choice of Solid Dispersion as formulation technology allowed significant bioavailability improvement achieving the required systemic drug concentration level to support the toxicological study. This constituted a concrete example for the application of the proposed formulation strategy for formulating challenging new molecules.This research work was published in the Peer-Reviewed pharmaceutical journal “Drug Development and Industrial Pharmacy”. (Ayad et al., 2012)An additional part of this research work covered a specific problem of some molecules with a very short half-life. Often, an extended-release formulation is proposed as a line extension of an existing drug, as part of product life cycle management strategy (Thombre, 2005). In a specific case within this research work, an extended-release formulation was required to achieve a targeted pharmacological effect for a new molecule, dipraglurant (ADX48621), in a Phase II clinical study. Two formulation technologies (Multiparticulates and Matrix tablet) were evaluated. Considering the limited clinical data available about this new molecule, preliminary preclinical testing of these extended-release formulations was applied with a successful in vitro-in vivo correlation.This work was filed as an invention patent application (WO2013186311 A1).The different components of this research work give a scientific theoretical basis for choosing a proper formulation strategy for a given NCE. In addition, it provides some tangible examples of how this proposed formulation strategy can be applied. This will contribute to avoiding empirical formulation choices and establishing more rational science-based formulation decisions.