Recherche Avancée

Thèse soutenue

Développement d’un dispositif d'illumination pour le traitement de la carcinose péritonéale d’origine ovarienne par thérapie photodynamique intracavitaire

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Auteur / Autrice : Laurine Nieuwjaer
Direction : Olivier Moralès
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Ingénierie appliquée à la santé
Date : Soutenance le 26/09/2023
Etablissement(s) : Université de Lille (2022-....)
Ecole(s) doctorale(s) : École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Thérapies Assistées par Lasers et Immunothérapies pour l’Oncologie (Lille)
Jury : Président / Présidente : Nadirah Delhem
Examinateurs / Examinatrices : Céline Frochot, Henri Azaïs, Anne-Sophie Dewalle
Rapporteurs / Rapporteuses : Bertrand Liagre, Cyrille Huchon

Résumé

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Le cancer de l’ovaire représente la 5e cause de mortalité par cancer chez la femme en France, avec plus de 3935 décès en 2020. Son évolution se caractérise par l’envahissement de tout ou partie du péritoine par des métastases ovariennes définissant la notion de carcinose péritonéale d’origine ovarienne.Le traitement standard de la carcinose péritonéale ovarienne consiste en une chirurgie de cytoréduction, dont l’objectif est de retirer les tumeurs visibles à l’oeil du chirurgien, associée à une chimiothérapie. Cependant, le taux de récidive, lié à la présence de tumeurs résiduelles, est élevé et survient dans deux tiers des cas. En cas de récidive, le pronostic est sombre avec une médiane de survie n’excédant pas quelques mois.Des études ont montré que la présence de tumeurs résiduelles, visibles ou même microscopiques, à la suite de la chirurgie augmentait significativement le risque de récidive. Ainsi, un traitement capable de détruire l’ensemble des tumeurs persistantes au sein de la cavité péritonéale à l’issue de la chirurgie permettrait donc de diminuer voire d’éviter les récidives et augmenterait ainsi la survie globale des patientes.Dans ce contexte, nous proposons d’utiliser la thérapie photodynamique (PDT) en tant que traitement adjuvant. En effet, la PDT consiste en l’administration d’un photosensibilisateur (PS), qui après s’être accumulé préférentiellement dans les cellules tumorales, est activé par illumination à une longueur d’onde spécifique. Cette activation conduit à la génération de molécules cytotoxiques à l’origine de la mort des cellules tumorales et constitue le 1er effet, direct, de la PDT. Les 2nd et 3e effets de la PDT, cette fois indirects, consistent en une hypoxie de la tumeur causée par l’altération de sa vascularisation et en une activation du système immunitaire antitumorale.Fort de son expertise dans l’utilisation de la PDT contre plusieurs types de cancers et précancers, le laboratoire ONCOTHAI a initié le projet PRODYNOV, visant à réunir les conditions nécessaires au développement, en clinique, de la PDT pour la carcinose péritonéale d’origine ovarienne. Dans le cadre de ce projet, un PS ciblant spécifiquement les cellules cancéreuses d’origine ovarienne a été développé et a fait l’objet d’un brevet en 2017.L’objectif principal de cette thèse s’inscrit dans le cadre de ce projet innovant et consiste en la mise au point d’un dispositif lumineux qui sera installé pendant la chirurgie, au sein de la cavité péritonéale, et permettra l’activation du PS dans le but d’éliminer l’ensemble des tumeurs résiduelles. Ce dispositif lumineux a été développé et testé sur prototype de banc de mesure innovant, également développé au cours de ce travail de recherche.En complément de ce dispositif, une étude de l’effet du scialytique, lampe d’éclairage opératoire, systématiquement présente au-dessus du corps de la patiente durant la chirurgie a également été réalisée. En effet, le PS ayant été administré à la patient plusieurs heures avant le début de la chirurgie, la lumière délivrée par le scialytique est susceptible de générer un effet PDT qu’il est essentiel de considérer.Le dispositif lumineux développé ainsi que le scialytique font actuellement l’objet d’une étude préclinique sur le cochon. Cette étude a pour objectif de démontrer la faisabilité d’une illumination intra-cavitaire optimale. Une dosimétrie de l’illumination sera alors réalisée sur modèle vivant afin de s’assurer des doses de lumière délivrées.En parallèle de ces développements, nous avons mis au point des dispositifs d’illumination in vitro et in vivo ayant permis de valider l’efficacité du nouveau PS sur des lignées humaines de cancer ovarien et sur des modèles murins humanisés de carcinose péritonéale d’origine ovarienne.En conclusion, cette thèse a permis d’initier le positionnement de la PDT, en tant que traitement adjuvant, dans la prise en charge de la carcinose péritonéale d’origine ovarienne.