Recherche Avancée

Thèse soutenue

Contribution de la sénescence cellulaire à la vaccination anti-tumorale chez l’individu âgé

FR  |  
EN
Auteur / Autrice : Özmen Çobanoglu
Direction : Francois Trottein
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Immunologie
Date : Soutenance le 12/10/2023
Etablissement(s) : Université de Lille (2022-....)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Center for Infection and Immunity of Lille - Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204
Jury : Président / Présidente : Corinne Abbadie
Examinateurs / Examinatrices : Francois Trottein, Dmitry Bulavin
Rapporteurs / Rapporteuses : Delphine Sauce, Christophe Paget

Résumé

FR  |  
EN

Le déclin du système immunitaire naturellement lié à l'âge - appelé immunosénescence - contribue à la moindre efficacité des vaccins chez les personnes âgées. La sénescence cellulaire est caractérisée par une inflammation chronique de bas grade. Les cellules sénescentes s'accumulent avec l'âge et sont résistantes à la mort cellulaire, notamment du fait de l'augmentation de l'expression des membres de la famille Bcl-2. Les cellules sénescentes produisent de nombreux facteurs inflammatoires et des immunomodulateurs, ce qui contribue à l'expression de leurs fonctions délétères. Ces cellules causent de nombreux désordres liés à l'âge et l'élimination contrôlée de ces cellules pourrait représenter une stratégie thérapeutique prometteuse.Le rôle potentiel des cellules sénescentes dans le déclin de l'efficacité vaccinale n'a pas été étudié à notre connaissance. Pour aborder cette question, l'une des possibilités est d'éliminer sélectivement ces cellules à l'aide de drogues sénolytiques. Nous avons utilisé l'ABT-263 (Navitoclax), une drogue qui cible Bcl-2, et avons étudié l'effet du traitement sur la réponse immunitaire induite par vaccination. Pour cela, des souris âgées (22 mois) et des souris adultes jeunes (2 mois) ont été traitées avec le Navitoclax et quelques jours plus tard les souris ont été immunisées avec l'antigène ovalbumine (OVA) en présence d'adjuvant (Quil-A ou CpG ODN). La production des anticorps spécifiques a été étudiée par ELISA et la réponse cellulaire par quantification de l'IFN-gamma suite à une re-stimulation antigénique. Pour étudier l'efficacité de la réponse immunitaire générée par la vaccination, les souris ont été inoculées avec le mélanome B16 exprimant OVA et la croissance tumorale a été mésurée.Dans un premier temps, nous avons montré que le Navitoclax élimine les cellules sénescentes chez les souris âgées, notamment dans la rate : réduction du nombre de cellules exprimant le marqueur de sénescence p16 et Bcl-2 (RTPCR, immunohistochimie) et de l'activité beta-galactosidase, un autre marqueur de sénescence. Cet effet s'accompagne d'une réduction de la production des cytokines inflammatoires dans le sang. Par ailleurs, les splénocytes isolés des souris âgées traitées avec le Navitoclax produisent moins de cytokines inflammatoires en réponse au LPS comparativement aux animaux contrôles. Ayant validé l'efficacité du Navitoclax, nous avons mesuré la réponse immunitaire post-vaccination. La déplétion des cellules sénescentes est associée à une réduction (non-significative) de la production des anticorps (IgM et IgG). De façon contrastée, le traitement par le Navitoclax augmente de la production de l'IFN-gamma par les lymphocytes T suite à la re-stimulation antigénique. Ce dernier effet est également observé chez la souris adulte jeune. De façon inattendue, le Navitoclax abroge l'effet protecteur de la vaccination sur la croissance tumorale chez les souris âgées et dans une moindre mesure chez les souris adultes jeunes. Pour conclure, la déplétion préventive des cellules sénescentes avant la vaccination influence l'efficacité de la réponse immunitaire et a un impact négatif sur la réponse anti-tumorale chez la souris âgée.